(2S)-N-氯乙酰基-2-氰基四氢吡咯的合成

背景及概述

2006年3月30日，诺华公司研发的治疗2型糖尿病的新药维达列汀(vildagliptin，代号为LAF237，商品名为Calvus)向FDA提交上市申请，FDA正式接收并开始为期1年的审查。本品是一种具有选择性、竞争性、可逆的DPP-4抑制剂。目前维他列汀仅在欧洲批准上市，国内还没有成品药的生产厂家。故维他列汀的工艺研究具有重大的经济价值。(2S)-N-氯乙酰基-2-氰基四氢吡咯为该药的关键中间体。本文简述其制备工艺。

制备

本课题以反应步骤较少，原料易得，操作简便为指导原则，选取路线为N-氯乙酰基-2-氰基四氢吡咯的合成路线。即以L-脯氨酰胺为起始原料经过氯乙酰化，酰胺脱水制得N-氯乙酰基-2-氰基四氢吡咯[1]。

图1 (2S)-N-氯乙酰基-2-氰基四氢吡咯的合成反应式

实验操作：

向 250ml 烧瓶中加入 45ml i-PrOAc，5ml DMF，13.6ml 氯乙酰氯，称取 17.1g L脯氨酰胺，溶于 78ml DMF，在 25℃下滴加到烧瓶中，1h 加完。控制温度为 35℃，搅拌 2h。将温度降至 25℃，加入 13.8g 三聚氯氰，40min 加完。搅拌反应 1h。将反应物倒入 200ml 水中。用 EtOAC 萃取三次，每次用量 200ml，直至 TLC 显示母液中无产品。有机相用 5%的碳酸氢钠溶液洗涤三次，每次用量 200ml。洗涤完毕用无水硫酸钠干燥。旋蒸得到固体。将此固体用 65ml的异丙醇加热至回流溶解，静置冷却过夜。过滤得到白色晶体。产率 52.9%，mp 为 52.9℃~55.1℃。H-NMR(CDCl3):/ppm=2.10-2.40(m,4H,2,3-CH2),3.54-3.73(m,2H,4-CH₂)4.03-4.21(m, 2H, 5-CH2), 4.76-4.86(m,1H, 1-CH).IR(KBr压片，cm'):v3001.5，2941.8，2882.3，2240.1，1658.3，1420.5，790.7。其中:3001.5 cm，2941.8 cm ，2882.3 cm为-CHz-伸缩振动产生的吸收峰。2240.1 cm'为 C=N 伸缩振动产生的吸收峰。1658.3 cm为羰基伸缩振动产生的吸收峰。1420.5 cm为-CH2-面内弯曲振动产生的吸收峰。790.7 cm'为 C-Cl 伸缩振动产生的吸收峰。

结论

通过改变主要考察了氯乙酰化时的时间,温度和氯乙酰氯的用量以及酰胺脱水时的三聚氰氯用量对制备 N-氯乙酰基-2-氰基四氢吡咯的合成工艺进行了研究得到较优的反应工艺如下:

(1)氯乙酰化反应时较优反应工艺为:n(氯乙酰氯):n(L-脯氨酰胺)=1.05:1，反应时间为2h，温度为25℃。

(2)酰胺脱水时较优的反应工艺为:n(L-脯氨酰胺):n(三聚氰氯)=2.0:1，反应温度为35℃，反应时间为3h，得率为52.9%。

参考文献

[1] US2008/167479 A1, 2008 ;