用邻氰基氯苄的副产物合成盐酸肼屈嗪的研究

背景及概述

盐酸肼屈嗪是一种直接的舒张血管药，最早由美国NitroMed公司研制成功，对中度原发性高血压有良好的疗效，其合成方法多见于专利文献[1]。邻氰基氯苄是合成荧光增白剂ER的重要中间体，主要是由邻甲苯腈通过光氯化反应制备，其副产物主要有邻氰二氯苄、邻氰基氯苄和邻甲苯腈。

制备

笔者以邻氰基氯苄的副产物为原料合成盐酸肼屈嗪，先将邻氰基氯苄的副产物深度氯化得到邻氰二氯苄，然后与甲醇钠反应生成邻氰基苯甲醛二甲缩醛，减压蒸馏提纯后用盐酸分解得到邻氰基苯甲醛。进而在盐酸一甲醇作用下和水合肼反应合成了盐酸肼屈嗪。其工艺未见文献报道，反应流程如下。

图1 盐酸肼屈嗪的合成反应式

实验操作：

邻氰基氯苄副产物深度氯化

在500 mL四日烧瓶上，安装搅拌器、温度计、通氯气管和回流冷凝管，回流冷凝管上连接HCl吸收系统，加入300 g邻氰基氯苄副产物、7g三氯化磷、2 g过氧化苯甲酰，搅拌加热，在145℃通入用浓硫酸干燥过的氯气，控制反应温度在150-155℃，通氯时间约6 h。用气相色谱监控反应的程度，当邻氰基氯苄基本消失、邻氰基二氯苄质量分数大于85％时，停止通氯气，冷却反应物，直接用于下一步反应。

邻氰基苯甲醛的制备

向连有机械搅拌、恒压滴液漏斗和温度计的四口烧瓶中加入上述邻氰二氯苄粗品100 g[w(邻氰二氯苄)=87 %]，水浴控制温度不高于50℃，在4 h内滴完210 g 30％甲醇钠，然后升温至70℃回流20 h，回收甲醇。冷却、抽虑，滤液依次用水和饱和碳酸钠洗涤，再用水洗至pH值为7．3-7．5。静置分层，有机层用无水碳酸钾干燥，过滤，减压蒸馏，收集155～160℃(3．5 kPa)馏分，得产物79．8 g，收率96．6％。称取缩醛35 g放入反应瓶中，冰水浴冷却，瓶内温度维持在0～5℃，在1 h内滴加完90 mL 30％浓盐酸，滴加完毕后再继续保温反应2 h，抽滤，得到邻氰基苯甲醛23．4 g，熔点99～101℃(文献值[1]103～105℃)，收率90．5％(注意!邻氰基苯甲醛易自燃，储存时至少加入20％的水或氮气保护)。

盐酸肼屈嗪的制备

向250 mL三口烧瓶中加入70 mL无水甲醇和8 g 30％浓盐酸，慢慢加入7．5 g 85％水合肼，然后在搅拌下分批加入5．5 g邻氰基苯甲醛，控制pH值2～4，加热回流8 h后，浓缩，向浓缩液中加入100 mL蒸馏水，溶解，抽滤，滤去不溶物(残渣)，浓缩滤液，有固体析出，抽滤，干燥得到盐酸肼屈嗪6．19 g，熔点为270-272℃(文献值273-274℃)，收率为75％。

结果与讨论

氯化温度对邻氰二氯苄收率的影响由于邻氰基苄氯的副产物外观为淡黄色，再进行深度氯化，颜色越来越深，光照引发效果差，所以选用过氧化二苯甲酰引发tt由基氯化反应。影响氯化反应的主要因素是温度，反应时间随着反应温度升高而减少。

结论

a．以生产荧光增白剂ER中间体邻氰基氯苄的副产物(含邻氰基甲苯、邻氰基氯苄、邻氰二氯苄的混合物)为原料，通过深度氯化、与甲醇钠反应形成缩醛，然后酸性水解制备邻氰基苯甲醛，进而与水合肼缩合合成盐酸肼屈嗪。

b．合成中间体邻氰基苯甲醛的条件为：n(邻氰二氯苄)s n(甲醇钠)=1：2．05，回流反应20 h；n(缩醛)：n(盐酸)=1：3．9，在0℃下酸解反应3 h，醛收率为90．5％。

c．合成盐酸肼屈嗪的条件为：n(邻氰基苯甲醛)：n(85％的水合肼)=1：3．5，反应液的pH值为3，回流时间8 h，收率75％。

参考文献

[1] CN 1896067．2007