氟灭酸的说明书

背景及概述^[1][2]

氟灭酸为非甾体类抗炎镇痛药，对风湿性、类风湿性关节炎和急性风湿热有效，能使关节肿胀减轻和降低，并有明显的抗炎、止痛作用，其解热镇痛效力为阿斯匹林的三倍，和保泰松及肾上腺皮质激素类似，亦有解热作用。

氟灭酸，又名氟芬那酸，化学名称为2-[ 3’ -(三氟甲基)苯基] 氨基苯甲酸，简称Flufenamic Acid。间三氟甲基苯胺与邻氯苯甲酸一步反应，即可得到氟灭酸。氟灭酸可合成氟灭酸丁酯、甲酯、乙酯、依托芬那酯、烟氟灭酸、莫尼氟酯等。氟灭酸还可经还原、环合、缩合得到一类安定、镇痛、抗精神病药，如三氟丙嗪、三氟拉嗪、氟奋乃静、氟奋庚酯等。

氟灭酸由于其消炎止痛作用和在有机合成中的重要作用，目前氟灭酸的合成方法通常采用以邻氯苯甲酸、间三氟甲基苯胺为原料，以 碱金属碳酸盐为助剂，铜粉作催化剂，在正戊醇溶剂中，120℃左右反应温度条件 下进行合成，如JP，特开昭48-26744，特开昭4606017，通常产品收率较低在50％ 左右，产品中铜的含量高达几百个PPM，不符和药品出口标准铜的含量低于20PPM 的要求，同时溶剂的消耗也很大，相应地提高了合成的成本。。

应用^[3]

临床用于风湿性关节炎，类风湿性关节炎及其他炎症性疾患。

用法与用量^[3]

口服给药：每次200 mg，每日3 次。

药理作用^[2-3]

主要是抗炎、解热、镇痛作用，其机理可能是药物在炎性局部组织中阻止白细胞活动和溶酶 体酶的释放，也可能抑制中枢神经系统前列腺素的释放或者神经冲动的传导。

此外，氟灭酸还可以调节多种通道的功能。氟灭酸是常用的Cl-通道阻断剂，能非选择性阻断Ca2+ 激活Cl- 通道、容积调节的Cl- 通道等。氟灭酸能够抑制细胞间的缝隙连接，阻断细胞间的信息通讯。氟灭酸还可以调节非选择性阳离子通道和抑制电压依赖的K+通道]等。尽管目前对氟灭酸的研究报道较多，但仍

有许多问题尚未明确。有研究应用全细胞膜片钳技术在离体豚鼠脑动脉（BA）和肠系膜动脉（MA）的平滑肌细胞上，观察氟灭酸（100~1 000μmol/L）对微动脉平滑肌细胞膜电流的影响。结果4- 氨基吡啶（1 mmol/L）和四乙胺（1 mmol/L）都可以部分抑制微动脉平滑肌细胞膜电流。氟灭酸可以浓度依赖的增强微动脉平滑肌细胞膜电流，100、300 和1 000μmol/L 氟灭酸分别使BA平滑肌

细胞膜电流幅度（+40 mV）增强了（36±14）%、（136±26）%和（223±24）%，使MA 平滑肌细胞膜电流幅度（+40mV）分别增强了（45±11）%、（166±24）%和（278±24）%。氟灭酸增强平滑肌细胞膜电流具有电压依赖性，氟灭酸主要增强0~+40 mV电压区间的激活电流，其中对+40 mV 激活电流的增强作用最强。背景灌流四乙胺（1mmol/L）能显著抑制氟灭酸对微动脉平滑肌细胞膜电流的增强作用。因此氟灭酸可以浓度和电压依赖的激活微动脉平滑肌细胞膜上BKCa通道。

药代动力学^[3]

口服给药在胃内吸收迅速完全，血浆蛋白结合率达98%。给药后1h血药浓度达高峰值。1次给药200mg，血药浓度高峰值为30μg/ml，半衰期 70h。药物在肝脏代谢，由肾脏和胆汁排出。

不良反应及注意事项^[3]

1. 禁忌证 对本品及非甾体类抗炎镇痛药过敏者、消化性溃疡者。

2. 慎用 孕妇、肾功能不全、哮喘患者。

3. 服后除胃肠不适外，偶有皮疹，血尿，蛋白尿及水肿。外用时可见刺激感、灼热感和干燥等皮肤刺激反应，以及瘙痒、刺激、红斑等皮肤过敏反应。

制备 ^[4-5]

方法1：乌尔曼缩合法

最常用的方法是以邻氯苯甲酸和间三氟甲基苯胺为反应底物，经乌尔曼缩合反应(U llmann CondensationReaction)制得氟灭酸。该反应以铜为催化剂，在戊醇、DM或水等溶剂中进行。

有报道以正戊醇为溶剂的反应体系，31. 3 g 邻氯苯甲酸、32. 2 g间三氟甲基苯胺、3 g铜粉、13. 8 g 无水K2CO3和100mL正戊醇，在回流状态下反应4 h。冷却后加入10mo l / LN aOH 水溶液25mL，水蒸汽蒸馏，加入活性碳吸附脱色，过滤，滤液用盐酸水溶液中和至pH = 2 ～ 3，析出沉淀，过滤，水洗，烘干，石油醚重结晶，晶体熔点为(124 ～ 125 )℃。经重结晶纯化后，晶体熔点为(134 ～ 136) ℃。还有人用85 % KOH 水溶液代替无水K2CO3 ，亦可得到氟灭酸，收率可达62. 5 %。还有报道了以DMF 为溶剂的Ullmann缩合反应，0. 04mo l(6. 26 g)邻氯苯甲酸，0. 08mo l取代苯胺，0. 02mol干燥的K2CO3 ，0. 2 gCu粉，25mL DMF 回流反应2 h，反应的混合物被滴加到100mL 15 % HC l水溶液，边滴加边振荡，放置过夜。过滤得N-苯基邻氨基苯甲酸粗品，水洗，从适当的溶剂中重结晶，氟灭酸收率为60 %。以水为溶剂的Ullmann缩合反应体系，该学者也对其作了报道，但是未对以邻氯苯甲酸和间三氟甲基苯胺为底物的乌尔曼缩合反应进行讨论。

方法2：N-芳基甲酰胺法

采用N -(3-三氟甲基苯基)甲酰胺和2-氯苯甲酸甲酯作为原料，在K2CO3和铜

粉的存在下，在戊醇溶液中回流20 h，用水蒸汽蒸出产物2-(3'-三氟甲基苯基氨基)苯甲酸甲酯，经NaOH 水溶液处理后，再酸化，得到氟灭酸，收率为60 %。

如果以2-溴苯甲酸甲酯代替2-氯苯甲酸甲酯，并在溶剂DMF中回流10 h，再分别进行碱水溶液和酸处理，产品收率为50 %。

方法3；间硝基邻卤苯甲酸法

用2-卤代-5-硝基苯甲酸与3-三氟苯胺进行缩合反应，其中卤原子可以是F或C l，以30 % ～ 94 %的收率得到2-(3'-三氟甲基苯基氨基) -5-硝基苯甲酸。然后在乙酸和乙酸酐混合溶剂中，在Pt的催化下，用H2 还原硝基，所得的氨基随即被乙酰胺化，得到2-(3'-三氟甲基苯基氨基) -5-乙酰胺基苯甲酸，收率72. 0 % ～ 96.5 %。如果在含氯化氢的甲醇溶液中，在Pt催化下，用H2 还原，则得2-[ 3'-(CF3 )C6H4NH ] -5-(NH2 )C6H3COOH HC l。然后在酸性溶液中进行重氮化反应，进而酸性水解，得到目标产物。

N-取代芳基甲酰胺法，催化剂价廉易得，反应条件容易控制，但缩合反应得到的酯要经过皂化和酸化处理，虽然反应总收率与其它方法相当，但反应周期较长，设备投资较大，原子经济性不高。间硝基邻卤苯甲酸法，由于硝基的存在，使缩合反应容易进行，缩合反应的条件比较温和，收率良好。但硝基必须经还原和重氮化等反应除去，使反应步骤变长，总收率下降。另外消除硝基的反应，更使资源浪费，污染增加，成本上升。邻氯苯甲酸和间三氟甲基苯胺直接U llmann缩合，反应简单，原料和催化剂易得，收率较高，原子经济性达到88. 5 %，因此是较为理想的合成方法。

主要参考资料

[1] CN99113328.5 一种氟灭酸的制备方法

[2] 氟灭酸对豚鼠微动脉平滑肌细胞BKCa 通道的增强作用

[3] 实用处方及非处方药物大全

[4] 氟灭酸化学研究进展