2-溴-4-氯吡啶的纯化工艺

背景及概述

2-溴-4-氯吡啶是一种重要的医药中间体。作为多官能团的合成子,可以广泛用于医药和材料领域的合成转化,2位溴比4位氯的反应活性高,2位的溴可以先进行官能团转换,发生碳碳键的偶联反应或杂原子的取代反应,然后再利用4位氯进行其它的转换,从而构建结构复杂的分子。

纯化工艺

本发明公开了一种2-溴-4-氯吡啶的纯化方法,包括以下步骤:1)2-溴-4-氯吡啶粗品加入有机溶剂中,加入过量硫酸,充分反应后过滤，得到滤物;2)所述滤物在第二有机溶剂中洗涤,过滤得到第二滤物;3)所述第二滤物加入第三有机溶剂中,加入过量碱性水溶液,充分反应后萃取、分液得到2-溴-4-氯吡啶溶液。本发明简便易行、适合工业化生产[1]。

图1 2-溴-4-氯吡啶的合成反应式

实验操作：

向1L三口瓶中加入HBr水溶液(浓度:48%,300毫升),体系温度10℃下滴加2-胺基-4-氯吡啶(128克);降低温度并保持体系温度 0℃下滴加液溴(400克),滴完后0℃下缓慢滴加NaNO2水溶液,滴完后0℃下搅拌2h,体系温度0℃下滴加35%氢氧化钠水溶液调节 pH=9~10,过滤,MTBE萃取、分液两次,合并有机相后,将有机相用水洗涤一次,饱和食盐水洗涤一次,再以无水硫酸钠干燥后减压浓缩得2-溴-4-氯吡啶粗品。

50mL的三口烧瓶中加入实施例1中制备2-溴-4-氯吡啶粗品(5.6 克,纯度 72.4%),加入溶剂乙醇(14毫升),搅拌均匀后,隆温至5℃,滴加浓硫酸(1.2毫升,浓度98%) ,5℃下保温1小时,过滤,得到主要组分为2-溴-4-氯吡啶的硫酸盐的滤饼。将滤饼用乙酸乙酯(10毫升)中在5℃下打浆1小时,过滤,弃滤液保留滤物,得到的滤物加入异丙醚(5毫升)中,加入氢氧化钠水溶液进行中和至pH为8,分液保留有机相,即得到2-溴-4-氯吡啶溶液。得到的2-溴-4-氯吡啶溶液用无水硫酸钠干燥后,将溶剂蒸发、浓缩,得到2-溴-4-氯吡啶精制品(2.8克,无色油状物,HPLC纯度96.9%)。

参考文献

[1]WO2008/124582 A1, 2008