2-氯-4-甲基嘧啶的制备

背景技术

嘧啶类化合物是一类非常重要的具有生理活性的新型含氮杂环化合物。其中含氮杂环与生物体内的生物碱结构十分相似，对靶标专一，而且还具有良好的环境相容性。由于含有嘧啶环的嘧啶类化合物具有优良的生物活性，在医药及农药领域已经成为世界各国广大研究人员关注的焦点，尤其在除草剂的应用方面正在逐渐突显出它的重要性。2-氯-4-甲基嘧啶是一类重要的医药中间体,用于制备治疗动脉硬化、肾病、肿瘤、心血管、焦虑、抑郁等相关疾病的活性药物中间体。

制备

目前报道的制备方法较少。本发明公开了一种2-氯-4-甲基嘧啶的制备方法,通过价格低廉,易购的丙二酰胺为原料制备。该方法没有使用到昂贵的物料,反应条件温和，设备简单,EHS 风险小,成本低廉,适于规模化生产[1]。

图1 2-氯-4-甲基嘧啶的合成反应式

实验操作：

制备 2,4-二羟基-6-甲基嘧啶(VI)

向反应瓶中加入500mL甲醇,降温至0~5℃,加入118.6 g甲醇钠,搅拌至基本澄清,加入102.1g丙二酰胺,搅拌,升温至35℃,加入153.7g乙酸甲酯,加完后,搅拌30 分钟,升温至65~70℃回流 15小时。反应完后,降温至25~35℃,滴加100 mL甲叔醚,滴完降温至5~10℃,搅拌后过滤 ,用甲叔醚淋洗滤饼,过滤完毕后,将固体转移至单口瓶,减压浓缩。加入水,搅拌至溶清,加入浓盐酸调节 pH=1~2,过滤,得滤饼 95g。滤饼加入乙酸乙酯 250 mL，加热至回流,搅拌,过滤,减压浓缩至恒重,得灰白色固体 118,4g,收率 65.8%，HPLC 94.3%。

制备2,4-二氯-6-甲基嘧啶(V)

向反应瓶中加入三氯氧磷144.1g,搅拌加入 2-三氟甲基-4，6-二羟基嘧啶 36g,搅拌,降温至 5~10℃滴加三乙胺 55.4 mL,滴完升温至 100~105℃反应4小时,中控反应合格后,控制 0~5℃将反应液加到冰水中,搅拌后,再加入二氯甲烷搅拌分层,水相中加入二氯甲烷提取,合并有机相,洗涤,过滤 ,干燥得到粗品。将粗品蒸馏,收集蒸出的产品,无色液体31.4g,收率 72.4%,HPLC 99.9%。

制备2-氯-4-甲氧基嘧啶(III)

向反应瓶中加入甲醇 100 mL,降温至 0~5℃,分批加入甲醇钠 7.8 g,搅拌 10 分钟至基木溶清,备川。再向另一反应瓶中加入甲醇100m和46-三氯-2-三氟甲基嘧啶 27.2 g,10~20℃滴加配制好的甲醇钠甲醇溶液,30~35℃搅拌5小时,原料反应完,将反应液过滤,滤饼50ml甲醇淋洗,滤液合并,溶液中加入10% 钯碳2 g、三乙胺14 g,氮气置换,常压通氢气,25~35℃搅拌 15 小时,中控反应完,将反应液过滤,用 50 mL 甲醇淋洗滤饼。滤液于减压浓缩至恒重,得到淡黄色固体 24 g,两步粗收率 107%。

制备2-羟基-4-甲基嘧啶(II)

向反应瓶中加入氢溴酸40mL,搅拌加入2-氯-4-甲氧基嘧啶 27.2 g。升温至60~70℃搅拌5小时,中控反应合格后,降温至 25~35℃过滤,向滤液中滴加氢氧化钠溶液调节 pII=2~3,析出固体,降温至 5~10℃搅拌,过滤,滤饼烘干至恒重,得到白色粉末固体 16.1 g,HPLC 95.9%,收率65.6%。

制备2-氯-4-甲基嘧啶(I)

向反应瓶中加入三氯氧磷10g,搅拌,加入2-三氟甲基-4-羟基嘧啶 3.5 g,20~30℃滴加 2.2g三乙胺。升温至100~105℃搅拌反应3小时,中控反应合格后,将反应液降温至0~5℃缓慢滴加到冰水中,控温搅拌 30 分钟。再加入二氯甲烷萃取,静置分层,水相再加二氯甲烷萃取一次,合并有机相合,洗涤,减压浓缩至恒重,得到棕黄色液体 3.4 g，HPLC 97.9%,收率 87%。

结论

本发明公开了一种2-氯-4-甲基嘧啶的制备方法,通过价格低廉,易购的丙二酰胺为原料制备。该方法没有使用到昂贵的物料,反应条件温和，设备简单,EHS 风险小,成本低廉,适于规模化生产。

参考文献

[1]WO2009/76140 A1, ;