阿德福韦的合成以及不良反应

简介

阿德福韦，西药名。常用剂型有片剂。用于HBsAg和HBV DNA阳性，ALT增高的慢性乙肝病人，特别是对拉米夫定耐药的病人。阿德福韦可与腺苷酸竞争性掺入病毒DNA链，作为DNA链的终止物抑制DNA聚合酶，终止DNA链的合成，而使病毒的复制受到抑制，还可以诱导内生性α-干扰素，增加自然杀伤细胞(NK)的活力和刺激机体的免疫反应，有较强的抗HIV、HBV及疱疹病毒的作用[1]。

合成

图1 阿德福韦的合成路线[2]。

在一个实施例中，PMEA的合成，如图A步骤4所示，描述如下。在具有惰性气氛（例如氮气）的反应器中，将二乙基PMEA（1.00kg）、乙腈（2.00kg）和溴三甲基硅烷（1.63kg）的混合物加热至回流并在搅拌下保持回流约1-3小时，直到反应完成。通过31PNMR或HPLC监测反应完成（未检测到二乙基PMEA和不超过2%的单乙基PMEA），最终得到目标产物阿德福韦。合成路线如图1所示。

图2 阿德福韦的合成路线[3]。

9-（2-二吗啉基膦酰基甲氧基乙基）-腺嘌呤（基团6，R1＝氢原子，R2＝氢原子）添加到二甲基甲酰胺盐酸水＝5ml∶1ml∶2ml的混合溶剂中，并在室温下搅拌该混合物1小时。反应完成后，通过diaion WA-30除去盐酸后，用水稀释，将氨水调节至pH10，并将其置于diaion SA11B（乙酸型）柱中。用水洗涤后，用乙酸溶液洗脱，收集9-（2-膦基甲氧基乙基）腺嘌呤馏分并在减压下浓缩，通过重复向残留物中加入浓水来去除乙酸。向残留物中添加乙醇、乙醚，通过过滤收集结晶产物，获得阿德福韦。

不良反应

阿德福韦的不良反应发生率低，一般较轻，常见者有乏力、头痛、腹痛、恶心、食欲不振等。4%的患者可出现血肌酐轻度上升（>0.3ml/min）。在服用阿德福韦抗乙肝病毒治疗药物时，会对慢性乙肝病人携带的人类免疫缺陷病毒产生作用，可能会有人类免疫缺陷病毒耐药的副作用。患有肾功能障碍或潜在肾功能障碍风险的患者，在服用阿德福韦进行慢性治疗时可能会导致肾毒性的副作用。阿德福韦属于核苷类似物药物，而单用核苷类似物、或者合用其它抗逆转录病毒的药物，会导致患者出现乳酸性酸中毒和严重的伴有脂肪变性的肝肿大的副作用，严重可能导致患者死亡。阿德福韦治疗慢性乙肝患者停药后可致严重的病情反跳，如同时有HIV感染者可能出现HIV的变异株，对肾脏疾病患者应严密监测可能发生的肾毒性[4]。

药物相互作用

阿德福韦对药酶P450无抑制作用，与拉米夫定，TMP/SMZ和对乙酰氨基酚无相互作用。与布洛芬800mg，一日三次合用，可使阿德福韦的Cmax增加33%，AUC增加23%。

药理作用

阿德福韦在细胞内被磷酸激酶转化为具有抗病毒活性的二磷酸盐，通过对天然底物二脱氧三磷酸腺苷的竞争作用，抑制HBV聚合酶（逆转录酶），吸收及渗入到病毒DNA，中止DNA链的延长，从而抑制HBV的复制。对宿主DNA聚合酶a和γ，有轻微的抑制作用。体外对HBV转染肝细胞的C50为0.2-25lμM。对HBVYMDD变异株，与拉米夫定无交叉耐药性。

药代动力学

口服本品10mg，生物利用度为50%，Tmax平均1.75h，Cmax18.4±6.25ng/ml，AUC220±70ng·h/ml，消除半衰期7.48±1.65h。本品主要经肾小球滤过和肾小管主动转运而排泄。肾功能正常人连续每日口服10mg，不影响其药代动力学参数。肾功能不全者，可影响药物排泄，使血药浓度升高。肝脏功能失代偿病人，与正常人的药代动力学参数无实质的改变[5]。

孕妇注意事项

阿德福韦在妊娠妇女中的应用没有足够的资料。妊娠妇女尽可能不使用阿德福韦，如确需使用，应权衡利弊，只有在潜在的受益肯定大于对胎儿的风险时才能考虑在妊娠期间使用阿德福韦。因为对发育中的人类胚胎的潜在危险性尚不明确，所以建议用阿德福韦治疗的育龄期妇女要采取有效的避孕措施。哺乳期目前还不知道阿德福韦是否会分泌到人的乳汁中。所以应当告戒正在服用阿德福韦的母亲不要给婴儿哺乳。

参考文献

[1] G. Angarano, Coming therapies: adefovir, INTERNATIONAL JOURNAL OF CLINICAL PRACTICE (1999) 39-41.

[2] Sato, Tadashi. Method for preparation of 9-(2-phosphonylmethoxyalkyl)adenine having antiviral activity. Japan, JP2001031691 A 2001-02-06.

[3] Liao, Sha; et al. In vitro evaluation of 9-(2-phosphonylmethoxyethyl)adenine ester analogues, a series of anti-HBV structures with improved plasma stability and liver release. Archives of Pharmacal Research (2014), 37(11), 1416-1425.

[4] B. Darsazan, A. Shafaati, A. Zarghi, S.A. Mortazavi, Evaluation of Ion-pair Formation of Adefovir to Improve Permeation across Artificial and Biological Membranes, JOURNAL OF PHARMACY AND PHARMACEUTICAL SCIENCES 21 (2018) 160-170.

[5] R.-c. Mao, Y.-k. Yin, J.-m. Zhang, [Advances in research of hepatitis B virus resistance to adefovir], Zhonghua gan zang bing za zhi = Zhonghua ganzangbing zazhi = Chinese journal of hepatology 15(4) (2007) 318-20.