药物中间体--5-溴-2-氟苯甲醛

背景技术

5-溴-2-氟苯甲醛是一种常用的合成有机原料或药物中间体,用对氟溴苯和二异丙基氨基锂低温-78℃反应引入醛基,但该反应过程不易控制,放大杂质增加收率降低,成本高,从而造成合成路线的适用性不高。

制备

本发明涉及一种医药中间体5-溴-2-氟苯甲醛的制备方法。系以氟苯甲醛和溴代试剂在路易斯酸催化下反应,反应产物经减压精馏获得高收率、高含量的5-溴-2-氟苯甲醛。本发明的目的是克服现有的技术缺陷,提供一种原料易得,步骤简单,反应条件温和,后处理简单,成本低且能放大生产的 5-溴-2-氟苯甲醛的制备方法[1]。

图1 5-溴-2-氟苯甲醛的合成反应式

本发明的方法是氟苯甲醛和溴代试剂在路易斯酸催化下反应,采用的溶剂 为二氯乙烷,浓硫酸,冰乙酸甲基叔丁基醚等,溴代试剂是溴素、N-溴代丁二酰亚胺、溴海因、溴酸钾等,路易斯酸为无水三氯化铝,无水溴化锌等,粗产物经减压精馏收集63-65℃/3mmHg馏分即为5-溴-2-氟苯甲醛。

实验操作：

实施例一:在装有电搅拌,温度计和冷凝管的反应器中加入223ml浓硫酸,70g(0.56mol)氟苯甲醛,6g(0.045mol)无水三氯化铝,加热到60℃分批加入105.5g(0.59mol)N-溴代丁二酰亚胺,反应3-8 小时,体系倾倒入冰水中,用环己烷萃取,有机相用水洗,饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤后浓缩除去环己烷得棕红色油状物,减压精馏收集 63-65℃/3mmHg馏分91.6g，收率80%，含量98%。

实施例二:在装有电搅拌,温度计,滴液漏斗和冷凝管的反应器中加入二氯乙烷和催化剂溴化锌67g(0.3mol),于50℃~90℃搅拌下加入氟苯甲醛62g(0.5mol),再滴加溴素80g(0.5mol),加完后继续反应2~8h。反应液水洗酸洗无水硫酸钠干燥过滤后浓缩除去二氯乙烷得棕红色油状物,减压精馏收集 63-65℃/3mmHg馏分76g,收率75%,含量99%。

参考文献

[1]WO2013/37705 A2, 2013 ;