间氟苯甲醚的合成方法及其用途

简介

间氟苯甲醚分子中的氟原子电负性强、体积相对较小，因而含氟芳香族化合物具有很多独特的性质，在生物学、医药、农药等领域中具有很重要的应用价值。间氟苯甲醚分子具有较强的亲脂性和穿透能力以及药物活性，有利于到达作用部位，从而使得药物的剂量减小有机氟农药具有生物活性高、选择性好的明显特性，因而能达到施药量小、高效、低残留的效果。由于氟原子与氢原子大小相近，因而使间氟苯甲醚具有“拟态”效应，即氟取代了氢而不影响药物进入代谢体系的能力。又由于氟的强电负性，一间比一键键强的多，这不但使药物稳定性加强，延长药效，同时还可以增加间氟苯甲醚的脂溶性，使其易被肌体吸收，从而达到了用量少、疗效好、副作用小等特殊功效。此外，间氟苯甲醚是合成3-氟-4-氰基苯酚的重要原料。而3-氟-4-氰基苯酚是合成含氟液晶显示的重要原材料[1]。

合成

图1 间氟苯甲醚的合成路线[2]。

将羟基（1，5-环辛二烯）铑（I）二聚体（5 mg，0.011 mmol）、DPPP（11 mg，0.082 mmol）和8.0 mL甲苯放入配有磁力搅拌棒的20 mL闪烁瓶中。在室温下搅拌混合物5分钟，直到材料完全溶解，形成均匀的储备溶液。将苯甲酸底物（0.225 mmol）、NaOH（9.0 mg，1.0当量）、H2O（150μL，脱气）和0.8 mL Rh/磷化氢储备溶液（含0.005当量羟基（1，5-环辛二烯）铑（I）二聚体和0.010当量DPPP）放入配有磁力搅拌棒的4 mL螺旋盖小瓶中。用硅胶衬里的螺丝帽密封小瓶。将小瓶从手套箱中取出。在90或110°C下搅拌混合物5～12小时。冷却反应混合物后，向混合物中加入500mg Na2SO4以除去H2O。通过19F NMR分析监测产品为间氟苯甲醚。合成路线如图1所示。

图2 间氟苯甲醚的合成路线[3]。

将甲醇（3.2 mL，79 mmol）缓慢加入KOtBu（7.4 g，66 mmol）和二甲基甲酰胺（15 mL）的溶液中，然后加入1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2（1H）-嘧啶酮（6 mL）。在80°C下加热溶液30分钟。向混合物中加入1，3-二氟苯（2.6 mL，26 mmol）。在80°C下再加热溶液3.5小时。将反应混合物冷却至室温。用水和10%盐水（2 x）洗涤反应混合物。干燥反应混合物。浓缩反应混合物。通过快速色谱法（己烷中的1%EtOAc）纯化所得间氟苯甲醚。合成路线如图2所示。

用途

间氟苯甲醚具有很好的热稳定性及较高的脂溶性，由于氟原子的引入使药效增强、作用持久、副作用降低，是医药、农药的合成产品的重要中间体，还可以用于合成清洗液体的氟化光敏抗蚀剂，主要用于制造集成电路、等离子刻蚀和液晶显示器。间氟苯甲醚可用于喳诺酮类抗菌药物的合成。哇诺酮`类抗菌药是一类新型的合成抗菌药，它的问世在药物发展史上具有划时代的意义。自从1962年发现具有新结构类型的抗菌药蔡陡酸以来，经过四十多年的展，如今已经合成并进行药理筛选的哇诺酮类化合物达十万多个，从中已经开发上市的有数十种常用药物，目前正在开发的哇诺酮类化合物大约有多个，这类药物在临床应用中仅次于头抱菌素类药物，其中有的品种抗菌作用和疗效完全可与优良的半合成头抱菌素相媲美。所以，在世纪，哇诺酮类药物将成为世界上竞相开发和生产的重点抗菌药。而作为合成喳诺酮类药物的原料间氟苯甲醚的市场需求量也在不断增大，有着广阔的市场前景。

参考文献

[1] 李骞. 间氟苯甲醚的合成工艺研究[D].南京理工大学,2008.

[2] Kim, Aujin; et al. Novel Synthesis of Desymmetrized Resorcinol Derivatives: Aryl Fluoride Displacement on Deactivated Substrates. Journal of Organic Chemistry (2006), 71(5), 2170-2172.

[3] Milner, Phillip J.; et al. Studying Regioisomer Formation in the Pd-Catalyzed Fluorination of Aryl Triflates by Deuterium Labeling. Journal of the American Chemical Society (2014), 136(44), 15757-15766.