螺旋霉素结构、组分、作用机理及药代动力学

螺旋霉素(spiramycin 简称SPM)是十六元大环内酯类抗生素，是于上世纪五十年代在法国的Rhone-Poulenc实验室从生二素链霉菌(S.ambofaciens)代谢产物中分离而得。中国医学科学院抗菌素研究所于1974年在甘肃永昌县土壤中发现链霉菌L799，其分离得到的SPM与国外报道的相同。我国在上世纪八十年代开始SPM的工业化生产。

螺旋霉素结构、组分^[1]

螺旋霉素(spiramycin，SPM)由法国罗纳普朗克实验室在1954年从Streptomyces ambofaciens代谢产物中分离出来(朱峰和王尔健1991)，属于大环内酯类抗生素，包含一个16元环(图1-1)，属于广谱抗生素，含有三个组分(表1-1)，并具有三个糖基，分别为碳霉氨糖、富乐氨糖、碳霉糖(OmuraS et al.1979)，它们是根据第16个环上的第三位碳原子的酰化程度(OmuraSetal.1998)命名的，即螺旋霉素I(SPM I)、螺旋霉素I(SPMII)螺旋霉素I(SPMHI)，SPMI被乙酰化，SPMHI被丙酰化。螺旋霉素结构式如图1-1所示，其抗菌活性和抗支原体的活性是随着第4'-上的酰基碳原子数量的增加而增大，也就是说，从乙酰基、丙酰基、丁酰基到异戊酰基,杀菌性越来越强(OmuraSetal.1977)。

螺旋霉素的物理性质一般比较稳定，成品螺旋霉素呈淡黄色或白色粉末状，pH8.5~10.5，比旋度-80.0至-85.0，很难在水相中溶解，微臭，略有引湿性，比较容易溶于有机溶剂中，如乙醇、乙腈、丙酮、甲醇等(中华人民共和国药典2010)。在波长为231-232nm处有紫外吸收峰，本身带发光基团。螺旋霉素结构中带有两个二甲基胺，所以在水相呈弱碱性，在热、酸、碱环境中是不稳定的(Rogers AHetal 1998)，特别是在pH<6.0的酸环境中，经过24h几乎完全降解。

螺旋霉素是一种复合物，其中含有多种成分，并且不同成分之间的抗菌活性也有很大的差别。不同国家的药典，对螺旋霉素的构成组分的要求和市场需求都有所不同。下表是中国药典与欧洲药典关于螺旋霉素的区别。

螺旋霉素的作用机理

大环内酯类的共同核心是一类含有12到16个碳原子的内酯环，化学结构和机制相类似的抗菌药物。螺旋霉素16个碳的内酯环，抗菌、杀菌效果只有在一定浓度的时候才能起作用。一般认为 (RubinsteinE 1998)，大环内酯类抗生素效果主要在50s核糖体亚基上，结合比例为1:1 (Pestka S etal. 1974)，推断螺旋霉素在此过程中经过作用可以从核糖体，上让氨基酞-tRNA脱落下来，因此就阻断了多肽链的延伸过程，也就了终止了蛋白质的合成进程NToelBAeta11988)，从而抑制细菌蛋白的合成。临床分离的到，的病原菌是内酯类耐药最常见的一种，因为23s核糖体RNA转录的腺嘌呤甲基化后残留，从而导致细菌对林可胺类、大环内酯类药物具有多重耐药性，其抗性机制为这些种类的药物在透过细胞膜时被阻止，某些金黄色葡萄球菌和大肠杆菌能耐受其他种类的药物，却对螺旋霉素敏感 (Hansen et al.2002)。^[2]

药代动力学

螺旋霉素在动物体血浆内的消耗半衰期平均为4.8h，相比红霉素为1.6h。螺旋霉素和红霉素都可以渗透到动物体有炎症的体液中，然而，螺旋霉素的渗透率可以高达66%，相比红霉素只有54%。应用这两种药物治疗4-4.8h 后的，炎症处达到最高的体液中药物浓度均为(Cmax = 0.7 mg/L)。螺旋霉素在炎性液体的平均消除半衰期77h，红霉素只有22h。组织液中螺旋霉素可以比红霉素以更高的浓度存在，并能在整个身体内以更快的速度、更广泛地分布。在动物体身上使用500亳克单剂量螺旋霉素进行注射，分布半衰期为10分钟，螺旋霉素的组织体积和稳态体积分别为5.6和4.5L/公斤，能以较高的组织/血液比率分布在动物的脸、牙龈、额头、前列腺、骨肌肉、皮肤等部位，特别是在体液及呼吸道中保持长时间、较高的浓度(E RamsT et al. 2011)。^[3]

参考文献

[1] 刘迎宾. 欧典螺旋霉素生产工艺优化的研究[1]. 西北农林科技大学, 2017, 1-2.

[2] Hansen, J. L., Ippolito, et al. The structures of four macrolide antibiotics bound to the large ribosomal subunit. Mol Cell 2002(10): 117-128.

[3] E. Rams T, Dujardin S, D. Sautter J, et al. Spiramycin resistance in human periodontitis microbiota. Clinical Microbiology. 2011, 17: 201-205.