2-氯-3-硝基吡啶的应用与制备

2-卤代吡啶化合物不但是医药、农药、染料、功能材料、香料和天然产物等重要结构组成部分，而且也是有机合成重要的中间体。[1] 2-氯-3-硝基吡啶在药物开发方面有广泛应用。

应用

（1）合成2-氯-3-氨基吡啶

2-氯-3-氨基吡啶是一类非常有用的吡啶类衍生物，它作为重要的医药中间体可用来合成治疗消化系统疾病的药物-哌仑西平，哌仑西平是一种优良的抗溃疡药，主要用于胃及十二指肠溃疡的治疗。2-氯-3-氨基吡啶还可用于合成二氮杂卓类抗艾滋病药，并可用作杀虫剂的药物中间体。对2-氯-3-氨基吡啶合成的研究具有重要意义，前景十分广阔。2-氯-3-氨基吡啶及其衍生物是合成医药、农药、染料的重要中间体，也可用作食品添加剂、超高效酰化催化剂等物质的原料，还可直接用作药物及分析检测试剂。^[2]

Mingyeong Jang等人开发了无金属且高度化学选择性的方法来还原芳香族硝基化合物。这种还原是使用四羟基二硼[B₂(OH)₄]作为还原剂，4, 4′-联吡啶作为有机催化剂，在室温下可在5 min内完成。在条件下，具有敏感官能团（如乙烯基、乙炔基、羰基和卤素）的硝基芳烃转化为相应的苯胺，具有优异的选择性，同时避免了敏感官能团的不良还原。拓展底物时，下图2V化合物以90%的产率得到2-氯-3-氨基吡啶。^[3]

Rajenahally V. Jagadeesh等人开发以氧化钴（Co₃O₄-NGr@C）基纳米材料，由钴菲咯啉配合物在碳上热解制备，是使用甲酸作为氢源将硝基芳烃加氢转化为苯胺的高选择性催化剂。应用这些催化剂，一系列结构多样化和功能化的硝基芳烃已被还原为具有前所未有的化学选择性耐受卤化物、烯烃、醛、酮、酯、酰胺和腈官能团的苯胺。其中以90%的产率得到2-氯-3-氨基吡啶。^[4]

（2）合成2-苯胺基吡啶二聚体

AhmedKamal等人将2-氯-3-硝基吡啶（10）和取代苯胺（11a-d）的混合物在乙二醇中加热，得到偶联产物2-苯胺基-3-硝基吡啶衍生物（12a-d），收率极佳（90-94%）。分别使用具有供电子和吸电子取代基（如甲氧基、氟和氯）的不同取代苯胺来研究其对细胞毒性活性的影响。12a-d的硝基随后使用氯化亚锡在回流甲醇中还原3小时，得到2-苯胺基-吡啶-3-胺中间体（13a-d），产率为85-77%。

接着（9a-d）和胺（13a-d）在DMF中使用EDC和HOBt偶联，使目标2-苯胺基-2-苯胺酸乙酰胺（4a-p）具有良好的产率（71-87%）。

合成出一系列2-苯胺基二聚体，并评估了它们对三种人类癌细胞系的细胞毒性活性，即肺癌（A549），乳腺癌（MCF-7）和前列腺（DU-145）。所有合成的化合物均表现出良好至中等活性，在该系列中，4d对人前列腺癌细胞系（DU-145）显示出显着的细胞毒性活性。该化合物破坏了微管动力学并诱导异常的纺锤体结构和中心体形成，导致细胞周期在G2/M期停滞。详细的生物学研究，如线粒体膜电位，半胱天冬酶-3测定，DNA片段分析和膜联蛋白V-FITC测定表明，该化合物显着诱导细胞凋亡。分子建模研究表明，4d的抗增殖活性是由于其与微管蛋白的结合。结果表明，4D具有进一步发展的潜力。^[5]

（3）咪唑[4,5-b]吡啶的制备

取代的苯并咪唑和结构相关的化合物具有药理学和治疗学意义。在某些情况下，与相应的母体化合物相比，苯并咪唑骨架内的生物等位位置换导致咪唑并[4，5-b]吡啶导致性能改善。它们的制备是由伯胺与2-氯-3-硝基吡啶1反应产生的。所得的2-氨基吡啶中间体被N-酰化。最后，将N-酰基2-氨基吡啶2还原并在涉及Brönsted，或Lewis酸的活化步骤后提交环化催化剂。Christophe SaloméPd等人报道催化条件下，2-氯-3-硝基吡啶与杂环酰胺的区域选择性亲核取代反应得到了咪唑[4,5-b]含吡啶的多环化合物作为新型骨架。^[6]

制备方法

大连理工大学包明团队开发了一种简便、高效的合成2-卤素取代吡啶的方法。在无过渡金属条件下，2-吡啶酸与二卤甲烷的脱羧卤代反应进行顺利，得到了2-卤素取代吡啶。这种新型脱羧卤化反应操作简单，具有较高的官能团耐受性。虽然2g化合物产率较低，但是方法及其简单。底物拓展性强。^[1]

Kwangwoo Chun等人以吡啶-2-醇1硝化得到3-硝基吡啶-2-醇2，卤代生成2-氯-3-硝基吡啶3。两步反应得到2-氯-3-硝基吡啶：1、硫酸;硝酸/水/18小时/60°C；2、亚硫酰氯/N,N-二甲基甲酰胺/3小时/110℃。

光谱学信息

核磁共振（NMR）：

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 8.64 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.24 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H);

¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃): δ 152.4, 148.9, 143. 6, 134.2, 122.9.

参考文献

[1] Zhang, X.; Feng, X.; Zhang, H.; Yamamoto, Y.; Bao, M. Transition-metal-free decarboxylative halogenation of 2-picolinic acids with diazomethane under oxygen conditions. Green Chem. 2019, 21, 5565-5570.

[2] 莫勤华, 林丹. 2-氯-3-氨基吡啶的合成研究[J]. 内蒙古石油化工, 2007, 6: 1-3.

[3] Jang, M.; Lim, T.; Park, B. Y.; Han, M. S. Metal-Free, Rapid, and Highly Chemoselective Reduction of Aromatic Nitro Compounds at Room Temperatur. J. Org. Chem. 2022, 87, 910– 919.

[4] Jagadeesh, R. V.; Banerjee, D.; Arockiam, P. B.; Junge, H.; Junge, K.; Pohl, M.-M.; Radnik, J.; Bru?ckner, A.; Beller, M. Highly Selective Transfer Hydrogenation of Functionalized Nitroarenes Using Cobalt-based Nanocatalyst. Green Chem. 2015, 17, 898?902.

[5] Kamal, A.; Hussaini, S. M. A.; Nayak, V. L.; Malik, M. S.; Sucharitha, M. L.; Shaik, T. B.; Ashraf, M. Bagul, C. Synthesis of 2-anilinopyridine dimers as microtubule targeting and apoptosis inducing agents. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2014, 22, 6755-6766.

[6] Salome, C.; Schmitt, M.; Bourguignon, J. J. ? Rapid synthesis of imidazo[4,5-b]pyridine containing polycyclics by means of palladium-catalyzed amidation of 2-chloro-3-nitropyridine. Tetrahedron Lett. 2009, 50, 3798-3800.

[7] Chun, K.; Park, J.-S.; Lee, H.-C.; Kim, Y.-H.; Ye, I.-H.; Kim, K.-J.; Ku, I.-W.; Noh, M.-Y.; Cho, G.-W.; Kim, H.; Kim, S. H.; Kim, Synthesis and evaluation of 8-amino-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-one derivatives as glycogen synthase kinase-3 (GSK-3) inhibitors. J. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2013, 23, 3983-3987.