盐酸氟桂利嗪应用与制备

发布日期:2023/2/7 9:11:02

盐酸氟桂利嗪又名西比灵、氟桂嗪，其化学名为(E)-1-[双( 4-氟苯基)甲基]-4-( 2-丙烯基-3-苯基)-哌嗪二盐酸盐，该产品由比利时Janssen制药公司于1970年首次合成，经过一系列的临床试验，在欧洲的一些国家于20世纪80年代初上市。属于哌嗪类钙离子拮抗剂，是唯一能够通过血脑屏障发挥作用的钙离子拮抗剂。盐酸氟桂利嗪能够选择性地对脑血管扩张，从而预防由缺氧、缺血引起的神经细胞内钙超载导致的细胞损害，能消除脑外伤和脑溢血引发的脑血管痉挛，对氰化钾引起的中枢神经细胞中毒性损伤具有保护作用，对偏头痛以及前庭基底动脉供血不足引起的症状都有疗效。CAS号：30484-77-6，分子式：C₂₆H₂₈Cl₂F₂N₂，分子量：477.42。结构如下图所示。

应用

盐酸氟桂利嗪是一种钙离子通道阻滞药，能够阻断位于细胞膜上的钙通道，并能够有效地抑制由血管平滑肌细胞钙超载所产生的血管痉挛，进而增加了血流量，从而阻止了因钙超载导致的缺血神经细胞破坏，抑制了致痛物质释放，提高了脑细胞的缺氧耐受力，从而抑制头痛发作，该药于上世纪80年代开始于临床使用。神经递质5-羟色胺是在偏头痛发作中起重要作用的血液活性物质，偏头痛病人的血小板聚集功能，能够使5-羟色胺大量释放入血中，血浆中的5-羟色胺含量-过性增加，引发血管收缩从而出现先兆症状，先兆症状又反射性地引起颅内血管扩张，最终导致偏头痛发作。盐酸氟桂利嗪可以恢复、提高和保护红细胞的变形能力，抑制5-羟色胺释放和血小板的聚集，并且能够降低血黏度，防止血管内皮因缺氧产生的损害，保护血管内皮的完整性，改善脑部的血流和微循环以及脑缺血症状，进而控制和预防偏头痛发作。盐酸氟桂利嗪能够抑制钙离子诱导的血管收缩,特别是位于椎基底动脉的血管收缩，从而改善了脑循环，扩张了耳蜗内辐射小动脉，增加了耳蜗内辐射小动脉的血流量，改善了前庭器官的微循环，进而缓解和预防眩晕发作。^[1]

制备方法^[1-2]

路线一：Mariam M和Mahmoud等人提出，以4,4’-二氟苯甲醇为起始原料，在DMF中与草酰氯反应，生成双(4-氟苯基)氯甲烷，再与哌嗪在乙腈中反应生成4,4-二氟苯甲哌嗪，最后与肉桂溴缩合、酸化得盐酸氟桂利嗪。

路线二：陈连锋、张丁等人提出，以氟苯作为原料，经Friedel-crafts反应合成4, 4’-二氟二苯甲酮，再经硼氢化钠氢化，生成双(4-氟苯基)苯甲醇，然后与N-溴代琥珀酰亚胺(NBS) 反应，得双(4-氟苯基)溴甲烷。肉桂醇与二氯亚砜反应，生成肉桂基氯，再与哌嗪反应，生成肉桂基哌嗪，接着肉桂基哌嗪与双(4-氟苯基)溴甲烷发生反应，再经酸化即得盐酸氟桂利嗪。

路线三：刘百里，王立升等报道，以六水哌嗪为原料，与肉桂基氯反应得肉桂基哌嗪。氟苯为原料，经Friedel-crafts反应合成4，4’-二氟二苯甲酮，再经硼氢化钾氢化，生成双(4- 氟苯基)苯甲醇，然后与48%HBr反应，得双(4-氟苯基)溴甲烷。肉桂基哌嗪与双(4-氟苯基)溴甲烷反应，再经盐酸酸化得盐酸氟桂利嗪。

路线四：由Marc Tallefer、Florian Monnier等报道的，以(1,2-丙二烯基)苯、1-双(4-氟苯基)甲基哌嗪为原料，在三氟甲烷磺酸铜(II)、分子筛催化条件下，生成氟桂利嗪，产率可达82%，但原料不易得，需要定制，价格昂贵，且催化剂也较贵。

路线五：Zhishi Ye， Mingji Dai等网报道的合成路线中，3-溴丙烯与1-双(4-氟苯基)甲基哌嗪反应，生成1-[双(4-氟苯基)甲基]-4-(2-丙烯-1-基)-哌嗪，再与苯基重氮氟硼酸盐在双(二亚苄基丙酮)钯、红菲咯啉的催化下，生成氟桂利嗪，产率为55%。

光谱学信息

红外：盐酸氟桂利嗪的红外谱图见下图，从图中可知，3420cm-1为碳碳双键伸缩振动，

2999cm-1为苯环的骨架振动，2953cm-1为亚甲基的伸缩振动，1511cm-1为苯环面内弯

曲振动，1440cm1为碳氮单键伸缩振动，744cm-1为苯环面外弯曲振动。^[2]

核磁共振（NMR）：^[1]

¹H NMR (400 MHz,CDC1₃) δ 7.66(d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.45(d, J= 7.3 Hz, 1H), 7.26(dd, J= 8.9 Hz, 7.2 Hz, 5H), 7.08-6.90(m, 2H), 4.09-3.98(m, 3H), 3.38-3.28 (m,2H), 3.03(t, J= 7.7 Hz, 2H), 2.80(dd, J= 12.1 Hz, 3.6 Hz, 1H), 2. 70(dd, J= 12.1 Hz, 7.7 Hz, 1H)，2.59-2.38(m, 4H), 1.55-1.44(m, 2H), 0.92(t, J= 7.4 Hz, 3H).

¹³CNMR (101MHz, DMSO) δ 201.56(s), 157.53(s), 141.76(s), 134.05(s),130.11(s), 128.77(d, J= 4.5 Hz), 128.51(s), 126.25(s), 121.28(s), 113.69(s), 70.86 (s), 65.28 (s), 50.16(s), 49.27(s), 44.92 (s), 30.18(s), 19.20(s), 11.44(s).