Tetrabenazine (VMAT-2抑制剂)

背景^[1][2][3][4]

Tetrabenazine (VMAT-2抑制剂) (丁苯喹嗪)是一种用于对症治疗多 动性运动障碍的药物。其作用可能是由于神经末梢可逆地消耗多胺，如多巴胺，血清素，去甲肾上腺素和组胺。Tetrabenazine可逆地抑制囊泡单胺转运蛋白2，导致单胺向突触小泡的摄取减少，以及单胺储存的消耗。最常见的不良反应发生在至少10％的研究对象中，至少比接受安慰剂的受试者高5％，是：镇静或嗜睡，疲劳，失眠，抑郁，自杀念头，静坐，焦虑和恶心。

囊泡单胺转运蛋白2（VMAT2）也被称为溶质载体家族18成员2（SLC18A2）是一种蛋白质，在人中由编码SLC18A2 基因。 VMAT2是一种完整的膜蛋白，可将单胺 -特别是多巴胺，去甲肾上腺素，血清素和组胺等神经递质 - 从细胞胞质转运到突触小泡中。在黑质纹状体通路和中脑边缘通路多巴胺释放神经元，VMAT2功能也是神经递质GABA囊泡释放所必需的。VMAT2对于使神经递质从单胺神经元的轴突末端释放到突触间隙中是必不可少的。

如果VMAT2功能被抑制或受损，单胺类神经递质如多巴胺不能通过典型的释放机制（即由动作电位引起的胞吐作用）释放到突触中。可卡因使用者显示出VMAT2 免疫反应性显着降低。可卡因诱发的情绪障碍患者表现出VMAT2免疫反应性的显着丧失; 这可能反映了纹状体中多巴胺轴突末端的损伤。这些神经元变化可能在更严重上瘾的中引起紊乱情绪。

VMAT2具有至少两个不同的结合位点，其特征在于丁苯那嗪（TBZ）和利血平与转运蛋白的结合。安非他明（TBZ部位）和甲基苯丙胺（利血平部位）在VMAT2上的不同部位结合以抑制其功能。VMAT2抑制剂如丁苯那嗪和利血平通过抑制VMAT2的摄取来降低突触间隙中单胺类神经递质的浓度; 这些药物对VMAT2摄取的抑制阻止了神经递质在突触小泡中的储存，并减少了通过胞吐作用释放的神经递质的数量。

虽然很多取代的安非他明通过VMAT2诱导囊泡中神经递质的释放，同时通过VMAT2抑制摄取，它们通过同时逆转通过单胺的主要质膜转运蛋白（即多巴胺转运蛋白）的转运方式促进单胺类神经递质释放到突触间隙中。，去甲肾上腺素转运和五羟色胺转运体）的单胺神经元。其他VMAT2抑制剂，如GZ-793A抑制甲基苯丙胺的增强作用，但本身不产生兴奋剂或增强作用。

研究应用^[5]

Tetrabenazine (VMAT-2抑制剂)可用于大鼠模型痫性发作及抑郁表型的研究。首先采用悬尾实验验证VMAT2-/-诱导抑郁行为,在VMAT2-/-诱导抑郁行为基础上利用PTZ和PILO诱导癫痫发作,观察VMAT2-/-对癫痫大鼠行为学及海马电生理的影响;利用Western blotting测定VMAT2-/-及锂剂干预前后VMAT2蛋白水平表达变化;采用视频监测方法观察不同剂量锂剂对癫痫及抑郁行为学的影响;利用在体多通道记录技术观察小剂量锂剂对癫痫抑郁共病模型电生理的影响。

结果:①VMAT2-/-诱导大鼠出现明显抑郁表型,并加重PTZ和PILO诱导的痫性发作;②VMAT2表达主要位于神经元胞质及突触后,VMAT2-/-明显降低大鼠海马组织VMAT2表达,锂剂增加VMAT2表达;③小剂量氯化锂(10mg/kg)降低癫痫发作敏感性,减轻癫痫发作严重程度;大剂量氯化锂(40mg/kg以上)降低大鼠癫痫发作阈值,加重痫性发作;④小剂量氯化锂(10mg/kg)改善抑郁行为;大剂量氯化锂(63.5mg/kg以上)加重抑郁行为;⑤VMAT2-/-增强PILO诱导发作后海马能谱活动。

结论:VMAT2-/-诱导急性抑郁表型,降低痫性发作阈值,并加重癫痫发作;VMAT2的表达水平影响海马神经元电活动,同时与癫痫、抑郁行为学相关。小剂量的锂盐可作为膜稳定剂,增高VMAT2表达,减轻癫痫抑郁表型,VMAT2可能是治疗癫痫抑郁共病的分子靶标。

参考文献

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[2]  Sulzer D, Sonders MS, Poulsen NW, Galli A (April 2005). "Mechanisms of neurotransmitter release by amphetamines: a review". Prog. Neurobiol. 75 (6): 406–33. doi:10.1016/j.pneurobio.2005.04.003. PMID 15955613.They also demonstrated competition for binding between METH and reserpine, suggesting they might bind to the same site on VMAT. George Uhl’s laboratory similarly reported that AMPH displaced the VMAT2 blocker tetrabenazine (Gonzalez et al., 1994). Tetrabenazine and reserpine are thought to bind to different sites on VMAT (Schuldiner et al., 1993a)

[3]Alvers KM, Beckmann JS, Zheng G, Crooks PA, Dwoskin LP, Bardo MT (2012"The effect of VMAT2 inhibitor GZ-793A on the reinstatement of methamphetamine-seeking in rats". Psychopharmacology. 224 (2): 255–62. doi:10.1007/s00213-012-2748-3. PMC 3680349. PMID 22638813.Little KY, Krolewski DM, Zhang L, Cassin BJ (January 2003).

[4]"Loss of striatal vesicular monoamine transporter protein (VMAT2) in human cocaine users". Am J Psychiatry. 160 (1): 47–55. doi:10.1176/appi.ajp.160.1.47. PMID 12505801

[5]  VMAT2对大鼠痫性发作及抑郁表型的影响[D]. 周睿姣.川北医学院 . 2015