Icotinib HCl (EGFR抑制剂)

背景^{[1][2][3][4][5]}

Icotinib HCl (EGFR抑制剂)（盐酸伊克替尼）是一种高选择性的代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）。也是一种新型口服表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKIs),临床用于治疗既往接受过1种或2种化疗的局部晚期或转移的非小细胞肺癌。Icotinib被批准用于患有体细胞EGFR突变的非小细胞肺癌患者的一线单药治疗。

目前，它在中国独家批准和销售。icotinib是Beta Pharma美国专业制药公司于2002年首次合成。Icotinib随后通过与中国制药公司Betta Pharmaceuticals Ltd的合资企业在中国批准销售。EGFR是一种致癌驱动因子，在酪氨酸激酶结构域内具有体细胞突变，特别是外显子19缺失或外显子21 L858R突变的患者具有激活突变，导致未经检查的细胞增殖。EGFR的过度表达导致在许多不同类型的癌症中发现的抗凋亡Ras信号传导途径的不适当激活。

Icotinib是一种喹唑啉衍生物，可逆地结合EGFR蛋白的ATP结合位点，阻止信号转导级联的完成。Icotinib被批准用于治疗EGFR突变阳性，晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）。在最初批准后，对于至少一次使用铂类化疗治疗失败的患者，icotinib被指示为二线或三线治疗。2014年，icotinib被批准用于治疗EGFR突变的NSCLC患者，无论过去的化疗使用情况如何。

ICOGEN试验是一项双盲，头对头的III期研究，比较了所有患者中的依替替尼和吉非替尼。来自中国的27个中心，399名患者在两种治疗方案中随机分组，检测无进展生存的主要目标和总体生存，进展时间，生活质量，达到客观反应的患者百分比和中毒的次要目标效果。ICOGEN结果显示，与吉非替尼相比，icotinib的中位PFS为4.6个月（95％CI 3.5-6.3），其中PFS为3.4个月（95％CI 2.3-3.8）。

研究结束后，事后分析显示，在icotinib治疗组中，与野生型EGFR患者相比，激活EGFR突变的患者PFS显示出改善。IV期ISAFE试验评估了5,549名患者，显示icotinib的总有效率为30％，不良事件发生率为31.5％。该试验证明了ICOGEN试验中观察到的icotinib的一致安全性和毒性特征。2014年，在获得FDA批准在患有EGFR突变的NSCLC患者中研究icotinib后，计划在罗斯威尔公园癌症研究所进行一期研究。以下试验于2014年1月提交，并于2014年8月开始招募。然而该试验在入组前被撤销，并且没有进一步追踪美国对依替替尼的研究。

应用研究^[6][7]

Icotinib HCl (EGFR抑制剂)可用于EGFR突变型非小细胞肺癌的临床治疗研究。研究方法对2009年3月-2012年7月北京胸科医院收治的60例接受盐酸埃克替尼治疗的晚期复发NSCLC患者的临床资料进行回顾性分析。结果60例均可评价疗效,总有效率45%,疾病控制率80%,中位无进展生存期(progression free survival,PFS)6.7个月。

女性患者的有效率、PFS优于男性(P值分别为0.014、0.013);二线治疗组的有效率和疾病控制率优于三线及以上组(P值分别为0.020、0.024);年龄65岁与<65岁,PS评分<2分与2分,埃克替尼二线治疗与三线以上治疗组患者的疗效及PFS无明显差别。EGFR敏感突变患者的有效率、疾病控制率及无进展生存均明显优于EGFR野生型患者(P值分别为0.006、<0.001、0.002);外显子19缺失突变组与外显子21L858R突变组近期疗效无明显差别,而前者PFS明显更长(P=0.020)。

EGFR敏感突变、外显子19缺失突变是具明显生存优势的独立因子(P值分别为0.009、0.012)。毒副反应主要为轻度皮疹及腹泻。结论盐酸埃克替尼是治疗晚期复治NSCLC的有效药物,安全性好,尤其在携带敏感突变的患者中疗效更佳。

参考文献

[1] Sordella,R.(20 August 2004)."Gefitinib-Sensitizing EGFR Mutations in Lung Cancer Activate Anti-Apoptotic Pathways".Science.305(5687):1163–1167.doi:10.1126/science.1101637.PMID 15284455.

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[5] Adjei,Alex."Icotinib Hydrochloride in Treating Patients With Advanced Cancers".Clinicaltrials.gov.Retrieved 1 November 2017.

[6] 盐酸埃克替尼治疗晚期复发非小细胞肺癌的临床疗效[J].农靖颖,秦娜,王敬慧,杨新杰,张卉,吴羽华,吕嘉林,张权,张树才.中国肺癌杂志.2013(05)33

[7] 盐酸埃克替尼一线治疗晚期肺腺癌的临床疗效观察[J].杨新杰,张卉,秦娜,李曦,农靖颖,吕嘉林,吴羽华,张权,张树才.中国肺癌杂志.2013(07)