地诺孕素的合成

发布日期:2023/2/1 10:39:44

背景及概述

地诺孕素(dienogest)，化学名17α-氰甲基-17β-羟基-13β-甲基甾烷-4，9-二烯-3-酮，是一种混合型孕激素，它具有19-去甲睾丸酮衍生物和孕酮衍生物的双重性质，其内分泌药理学非常理想，仅与孕激素受体结合，无雌激素、抗雌激素和雄激素活性，经动物和临床实验证明，是一种很好的口服避孕、抗早孕以及治疗子宫内膜异位症治疗药物。其与炔雌醇的复方片剂，商品名为Valette，于1995年在德国首先上市，现已成为德国最畅销的口服避孕药。与戊酸雌二醇的复方片剂，商品名为Climodien，对治疗女性更年期综合征有很好的疗效，于2002年在欧盟广泛上市。

合成

目前文献报道的地诺孕素的合成主要有以下几条路线:路线一是以雌酚酮-3-甲醚为原料，经Birch还原、环氧化、氰化开环、水解、溴化与脱溴得到产品地诺孕素，此条路线收率较低，且起始原料不易购得[1];路线二是以5(10)-雌甾烯-3，17-二酮为起始原料，经溴化脱溴、3位酮基保护、17位环氧化、氰化开环、水解脱保护制得地诺孕素，该路线引入环氧环的时候收率较低，可能与3位保护基不能耐受强碱有关系;路线三是以丙二醇为保护基，以雌甾-4，9-二烯-3，17-二酮(1)为原料，在脱水剂原酸酯存在的情况下选择性的保护3位羰基，此路线需要事先制备脱水剂，制备过程中需要多次蒸馏，时间较长且现做现用，不易保存。

作者选用雌甾-4，9-二烯-3，17-二酮(1)为起始原料，以2，2-二甲基-1，3-丙二醇为保护基选择性保护3位羰基，不需要事先制备脱水剂，缩短了反应时间，并且在17位环氧化时可以耐受强碱，再经过环氧化、氰化开环以及脱保护制得地诺孕素(5)，合成路线见图1。

地诺孕素的合成路线图

图1地诺孕素的合成路线图

实验操作：

雌甾-5(10)，9(11)-二烯-3，17-二酮-3，3-(2，2-二甲基丙撑)缩酮(2)的合成

将2，2-二甲基-1，3-丙二醇83.2g(0.799mol)投入1L三颈瓶中，加入异丙醇400mL，搅拌至溶解后，加入乙酰氯40mL，升温至35～40℃搅拌10min，降温至－40℃，将雌甾-4，9-二烯-3，17-二酮32g(0.118mol)溶于200mL四氢呋喃中，约1h内滴加至三颈瓶中。保持温度搅拌2h，滴加三乙胺至反应液pH为碱性。抽滤，滤饼用少量四氢呋喃洗涤，合并滤液，减压浓缩得棕红色油状物，加入乙酸乙酯300mL，有机层分别用水300mL、饱和食盐水300mL洗涤，无水硫酸钠干燥过夜，过滤。用乙酸乙酯-石油醚体积比1∶50和1∶20柱色谱纯化，得白色固体27.6g，收率65.3%，mp135～137℃(文献mp139.0～140.0℃)。

17β-螺旋-1'，2'-环氧乙烷-5(10)，9(11)-雌甾二烯-3-酮-3，3-(2，2-二甲基丙撑)缩酮(3)的合成

将雌甾-5(10)，9(11)-二烯-3，17-二酮-3，3-(2，2-二甲基丙撑)缩酮25.0g(70mmol)投入500mL圆底烧瓶中，加入N，N-二甲基甲酰胺200mL，室温下搅拌至溶解，加入三甲基碘化硫35.7g(0.175mol)，搅拌10min后，加入叔丁醇钾27.1g(0.241mol)，继续搅拌2h。抽滤，滤液缓慢倒入搅拌着的1L水中，析出大量白色固体。抽滤，滤饼用水洗涤，干燥，得白色固体25.1g，收率96.9%，mp118.0～119.0℃。IR(σ，cm－1):3442(νOH)，3032～2800(νCH)，1640(νCC)，1470～1436(δCH2)，1395～1323(δCH3)，1197、1112(νC—O)，1151、1139(νC—O—C)。

17α-氰甲基-17β-羟基-5(10)，9(11)-雌甾二烯-3-酮-3，3-(2，2-二甲基丙撑)缩酮(4)的合成

将17β-螺旋-1'，2'-环氧乙烷-5(10)，9(11)-雌甾二烯-3-酮-3，3-(2，2-二甲基丙撑)缩酮25.0g(67mmol)投入1L茄形瓶中，加入乙醇350mL，配成混悬液，将氰化钠23.4g(0.478mol)溶于50mL水中，加入到反应瓶中。升温至50℃搅拌4h。向反应液中加入400mL水，放至室温，抽滤，滤饼用大量水洗，干燥得白色固体24.7g，收率92.3%，mp200.0～201.0℃分解。IR(σ，cm－1):3450.5(νOH)、3000～2800(νC—H)、2256.3(νCN)、1613.9(νC=C)、1470～1445(δCH2)、1394～1307(δCH3)、1102(νC—O)、1137(νC—O—C)。

17α-氰甲基-17β-羟基-13β-甲基甾烷-4，9-二烯-3-酮(地诺孕素，5)的合成

将17α-氰甲基-17β-羟基-5(10)，9(11)-雌甾二烯-3-酮-3，3-(2，2-二甲基丙撑)缩酮20g(50mmol)投入500mL茄形瓶中，加入醋酸100mL。搅拌均匀后加入高氯酸8.0mL。搅拌20min，将反应液倒入600mL水中，析出淡绿色固体，抽滤，干燥，无水乙醇重结晶，得浅黄白色结晶11.6g，收率74.4%，mp215.0～216.0℃。ESI-MS(m/z):333.9［M+Na］+。IR(σ，cm－1):3358(νOH)、3000～2800(νC—H)、2239(νCN)、1631(νCO)、1586(νCC)、1475～1400(δCH2)、1388～1300(δCH3)、1072(νC—O)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ:5.70(1H，s)、2.85～2.90(2H，m)、2.42～2.63(8H，m)、2.11～2.19(3H，m)、1.92～1.95(2H，m)、1.72～1.79(2H，m)、1.46～1.50(1H，m)、1.24～1.30(3H，m)、1.08(3H，m)。13C-NMR(300MHz，CDCl3)δ:37.3(C-1)、25.8(C-2)、199.6(C-3)、122.6(C-4)、156.7(C-5)、30.7(C-6)、37.0(C-7)、40.0(C-8)、144.5(C-9)、126.2(C-10)、25.4(C-11)、31.7(C-12)、46.2(C-13)、51.1(C-14)、27.3(C-15)、23.5(C-16)、81.6(C-17)、13.5(C-18)、28.2(C-19)、118.4(C-20)。上述1H-NMR和13C-NMR数据与文献[1]对照一致。

讨论与结论

对于中间体2的合成，文献报道，雌甾-4，9-二烯-3，17-二酮投料量为0.8g的时候，后处理需要将反应液稀释至400mL的饱和碳酸钠溶液中，再抽滤，重结晶，收率为80%。但重复其实验操作时发现，当投料量为10g左右时，在用饱和碳酸钠溶液进行稀释的过程中，产生大量胶状物质，无法抽滤，萃取之后进行柱色谱纯化，收率为60%，且产生了大量的废水。作者对其进行改进，在反应结束后保持－40℃首先以三乙胺调节反应液pH值至碱性，再进行抽滤、浓缩、萃取等，有效解决废水问题。同时，选用2，2-二甲基-1，3-丙二醇作为3位羰基保护基，可以耐受强碱，有效提高17位环氧化(中间体3)的收率。新的工艺改进了合成方法，优化了合成操作，降低生产成本，适合于大量生产。