4-甲基氯苄的工业合成

背景及概述

4-甲基氯苄是一种常见的有机合成中间体，已被用作制备6-氨基喹诺酮类衍生物的反应物，该类化合物可作为亚微摩尔丙型肝炎病毒NS5B抑制剂。4-甲基氯苄还可用于制造对甲基苯甲醇、对甲基苯甲醛等。4-甲基氯苄是一种透明无色至淡黄色液体，带有一种刺激的气味。本文简述其制备工艺。

制备

以4-甲基苯甲酸为起始物料，经两步反应制备目标化合物4-甲基氯苄[1]。

图1 4-甲基氯苄的合成反应式

4-甲基苯甲醇的合成

在冰浴冷却下，向250mL三颈瓶中加入15.8g（0.10mol）4-甲基苯甲酸、100mL干燥的四氢呋喃，在搅拌下分批加入7.6g（0.20mol）四氢铝锂，加完后，继续反应1h，TLC检测，为单一的斑点。在冰浴条件下，滴加20mL水淬灭反应并分解剩余的四氢铝锂，用稀盐酸调节pH至5~6，过滤除去沉淀，用乙酸乙酯洗涤滤渣，并用乙酸乙酯（200mL×2）萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到13.6g油状产物，收率94.4%。产物未进一步纯化，直接投入下一步反应。

4-甲基氯苄的合成

将上一步制得的含有7.2g（0.05mol）4-甲基苯甲醇的混合物溶于30mL二氯亚砜，在80℃下加热反应1h。反应完毕后，蒸除去二氯亚砜，然后加入20mL二氯甲烷溶解，硅胶拌样，经硅胶柱层析纯化，二氯甲烷洗脱，得7.2g油状产物，收率88.9%。两步反应总收率83.9%。二氯亚砜既作反应物又作溶剂，回流下得到氯苄，反应时间大大缩短，且无需氮气保护。反应毕，利用旋转蒸发仪回收二氯亚砜时需要除净二氯亚砜，可用少量二氯甲烷带出多余的二氯亚砜，旋蒸出的溶剂需分类妥善处理。

结论

报道了一种简单、高效合成4-甲基氯苄的合成路线。以便宜的4-甲基苯甲酸为起始原料，经过四氢铝锂还原、二氯亚砜氯代反应得到4-甲基氯苄。该合成路线具有原料价廉易得，操作简单，收率较高的优点，进一步丰富了4-甲基氯苄的合成路线。

参考文献

[1] Tetrahedron, , vol. 66, # 11 p. 2061 – 2065