(S)-N-缩水甘油邻苯二甲酰亚胺的工业化生产

背景及概述

利伐沙班,英文名为Rivaroxaban,是一种新的口服抗凝药物:通过口服吸收,疗效长久,用于防治静脉血栓,治疗范围宽且无需常规凝血功能监测。其临床上主要用于预防髋关节和膝关节置换术后患者深静脉血栓和肺血栓的形成,也可以预防非瓣膜性心房纤颤患者脑卒和非中枢神经系统性栓塞,降低冠状动脉综合症复发风险。(S)-缩水甘油邻苯二甲酰亚胺(Ⅱ)是制备利伐沙班、新型抗生素利奈唑胺、抗真菌的硫代噁唑烷酮、噁唑烷二酮的重要中间体。本文简述(S)-N-缩水甘油邻苯二甲酰亚胺的制备工艺。

制备

(S)-N-缩水甘油邻苯二甲酰亚胺的制备方法主要有以下几种: 利用邻苯二甲酰亚胺和(S)-N-缩水甘油为原料,于四氢呋喃中,在偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)和三苯基磷(Ph3P)的存在下,制备(S)-N-缩水甘油邻苯二甲酰亚胺；利用邻苯二甲酰亚胺钾和(R)-3-氯-1,2- 丙二醇反应得到(S)-N-二羟基丙基邻苯二甲酰亚胺,然后和原乙酸三甲酯于酸催化剂下成环、乙酰卤开环、碱性条件下成环氧环,制备(S)-N-缩水甘油邻苯二甲酰亚胺。

本文利用邻苯二甲酰亚胺(Ⅲ)和(S)-1-取代基环氧丙烷(Ⅳ)为原料,在催化剂作用下反应生成2-((S)-3-取代基-2-羟基丙基)异二氢吲哚-1,3-二酮(V),最后经关环反应生成(S)-缩水甘油邻苯二甲酰亚胺(Ⅱ)。本方法原料廉价易得,反应条件易于实现,成本低;反应路线简短,操作简便,后处理简单;副反应少,目标产物收率和纯度高,适合工业化生产[1]。

图1 (S)-N-缩水甘油邻苯二甲酰亚胺的合成反应式

实验操作：

2-((S)-3-氯-2-羟基丙基)异二氢吲哚-1,3-二酮(V1)的制备

向接有搅拌、温度计、冷凝管的500毫升四口烧瓶中,加入160克异丙醇、29.6克(0.20摩尔)邻苯二甲酰亚胺、27.8克(0.30摩尔)(S)-1-氯环氧丙烷(IV)、3.22克(0.01摩尔)四丁基溴化铵,加热,并保持内温43℃之间搅拌12小时。减压蒸馏回收异丙醇，剩余物中加入80克正己烷,搅拌,室温搅拌1小时后,过滤,用20克正己烷洗涤滤饼,合并滤液。减压蒸馏回收正己烷和过量的(S)-1-氯环氧丙烷。滤饼干燥后得49.7克粗产物2-((S)-3-氯-2-羟基丙基)异二氢吲哚-1.3-二酮(V)。不经进一步纯化,直接用于下步反应。

(S)-N-缩水甘油邻苯二甲酰亚胺(Ⅱ)的制备

向接有搅拌、温度计的500毫升四口瓶中,加入200克甲苯、49.7克实施例1中所得的2-((S)-3-氯-2-羟基丙基)异二氢吲哚-1.3-二酮(V),20-25℃之间搅拌体系混合均匀。向其中滴加30%的甲醇钠甲醇溶液36克,15分钟滴加完毕。25℃下搅拌反应0.5小时。过滤,向滤液中加入10克冰水,蒸馏回收甲苯,剩余物用100克乙醇重结晶,得到34.6克(S)-N-缩水甘油邻苯二甲酰亚胺,收率85.1%(以邻苯二甲酰亚胺为起始原料计算)。光学纯度99.2%ee。

2-((S)-3-溴-2-羟基丙基)异二氢吲哚-1,3-二酮(V2)的制备

向接有搅拌、温度计、冷凝管的500毫升四口烧瓶中,加入160克异丙醇、29.6克(0.20摩尔)邻苯二甲酰亚胺、40.8克(0.30摩尔)(S)-1-溴环氧丙烷(IV)、3.22克(0.01摩尔)四丁基溴化铵,加热,并保持内温43℃搅拌10小时。减压蒸馏回收异丙醇,剩余物中加入80克正己烷,搅拌,室温搅拌1小时后,过滤,用20克正己烷洗涤滤饼,合并滤液。减压蒸馏回收正己烷和过量的(S)-1-溴环氧丙烷。滤饼干燥后得59.8克粗产物2-((S)-3-溴-2-羟基丙基)异二氢吲哚-1.3-二酮(V2),不经进一步纯化,直接用于实施例4.HPLC分析粗产物中2-((S)-3-溴-2-羟基丙基)异二氢吲哚-1,3-二酮(V2)和部分关环产物的(S)-N-缩水甘油邻苯二甲酰亚胺(Ⅱ)的含量和为90%-93%。

(S)-N-缩水甘油邻苯二甲酰亚胺(II)的制备

向接有搅拌、温度计的500毫升四口瓶中,加入200克甲苯、59.8克实施例3中所得的2-((S)-3-溴-2-羟基丙基)异二氢吲哚-1.3-二酮(V2),冷却体系至5℃搅拌体系混合均匀。向其中滴加30%的甲醇钠甲醇溶液36克,15分钟滴加完毕。5℃下搅拌反应0.5小时。过滤,向滤液中加入10克冰水,蒸馏回收甲苯,剩余物用100克乙醇重结晶,得到34.1克(S)-N-缩水甘油邻苯二甲酰亚胺。收率83.9%(以邻苯二甲酰亚胺为起始原料计算)HPLC纯度为99.2%,光学纯度为99.3%ee。

参考文献

[1] EP1403267 A1, ;