5-羟基吲哚的合成

背景及概述

羟基吲哚类化合物是合成许多天然化合物的原料，在众多发现的天然产物和药物活性化合物中，吲哚核经常作为一个显著的结构单元。因此，为获得具有不同取代形式的新的合成该骨架方法是当前有机合成的主要目标。众所周知，这些吲哚衍生物中，许多都是合成具有生理活性的药物中间体。

5-羟基吲哚等吲哚衍生物是重要的有机化工原料和中间体，可用来合成染料、香料及一些药物，还可以用作植物生长素、饲料添加剂等。5-羟基吲哚也是合成大量具有生理活性化合物的一个重要中间体，例如吲哚洛尔(Pindolol)的合成和二甲-5-羟色胺(Psilocin)的合成。近年来，文献记载的关于 5-羟基吲哚合成的方法有很多，如钯催化氮杂环化苯乙烯合成法，该合成反应条件苛刻，使用了昂贵的试剂，后处理困难，反应时间长，反应总收率 29%。

合成 5-羟基吲哚的方法，以 2，5-二硝基甲苯、多聚甲醛为起始原料，经过电化学方法合成 2，5-二硝基苯乙醇，在 5 ～ 9 MPa 氢气条件下，Ｒaney Ni还原 2，5-二硝基苯乙醇得到 2，5-氨基苯乙醇，70%磷酸 220 ℃环合生成 5-羟基吲哚啉，经 Pd/C还原得到 5-羟基吲哚，该路线总收率 55. 72%。

本文在文献［1］的基础上，以 2，5-二硝基甲苯、多聚甲醛为起始原料，二甲亚砜为溶剂，叔丁醇钾为催化剂，在 70 ～75 ℃下反应1. 5 h 得到化合物3，改进后的方法操作简便、反应条件温和、后处理简单。化合物 3 在水合肼溶剂下，Pd/C 催化还原 3 ～5 h得到化合物 5，改进后的方法不需要使用氢气，具有操作方便、后处理简单的优点。化合物 5 在70%磷酸作用下，250 ℃ 环合得到 5-羟基吲哚啉(5)，化合物 5 经过 Pd/C 脱氢还原得到目标化合物 1。合成反应路线如下所示。

图1 5-羟基吲哚的合成路线图

实验操作：

2，6-二硝基苯乙醇(3)的合成

氮气保护下，于 500 mL 四口反应瓶中加入91 g(500 mmol)2，6-二硝基甲苯、18 g(600 mmol)多聚甲醛和 250 mL 二甲亚砜，室温搅拌 10 min后，向反应瓶中分批加入 9 g(80. 2 mmol)叔丁醇钾，室温下搅拌 10 min 后，油浴加热到 70 ～75 ℃，TLC 跟踪反应过程。当反应1. 5 h 后，原料基本反应完全，撤去油浴，待自然降至室温后，将反应液倾入到 1500 mL 冰水中，用乙酸乙酯提取(500 mL × 3)，合并乙酸乙酯层，无水硫酸钠干燥，浓缩干溶剂得到黑色油状物，将得到的黑色油状物用柱色谱分离(洗脱剂为 V(石油醚)∶ V(乙酸乙酯) = 8∶ 1 ～ 2∶ 1)，得 78. 8 g 淡黄色固体。

2，6-二氨基苯乙醇(4)的合成

室温下，于1 000 mL 四口反应瓶中加入42.4 g(200 mmol)化合物 3、400 mL 无水甲醇、2 g 催化剂 Pd/C，向上述反应液中慢慢滴加 58. 8 g(1 000mmol)85%水合肼，滴加完毕后，升温至回流，TLC跟踪反应，当反应 3 ～ 4 h 后，反应基本完全。将溶剂浓缩干，得到棕色液体，加入50 mL 石油醚搅拌，有大量固体析出，过滤，将得到的固体用无水乙醇重结晶得 25. 2 g 白色固体。

5-羟基吲哚啉(5)的合成

于密封罐中加入 10 g(65. 7 mmol)化合物 4、100 g(714. 4 mmol)质量分数为 70% 的磷酸，在240 ℃下反应15 h。将反应液用质量分数为40%的氢氧化钠水溶液调至 pH 7，用乙酸乙酯萃取(100 mL ×3)，合并乙酸乙酯层，并用饱和食盐水洗涤，减压蒸去有机溶剂，浓缩得固体，将得到的固体用柱色谱分离(洗脱剂为 V(石油醚)∶ V(乙酸乙酯) = 4∶ 1)，得 6. 6 g 棕色固体。

5-羟基吲哚(1)的合成

于 2 000 mL 四口反应瓶中加入 7. 1 g(52. 5mmol)化合物 5、1 g 催化剂 Pd/C 和 1 000 mL 邻二甲苯，加热回流，TLC 监控反应，当反应 3 ～4 h后，原料基本反应结束。将溶剂用水泵蒸干，得到褐色油状物，将得到的油状物用柱色谱分离(洗脱剂为 V(石油醚) ∶ V(乙酸乙酯) = 4∶ 1)，得5. 7 g 灰白色固体。

参考文献

[1]GUO Xiang-hai，PENG Zhi-liang，JIANG Shen-de，et al．Convenienrt and scalable process for the preparation of indole via raney nickel-catalyzed hydrogenation and rinf closure［J］． Synth． Commun． ，2011，41 (14):2044-2052．