2,4-二氟苄胺的合成

背景及概述

2,4-二氟苄胺是合成抗过敏药阿司咪唑和镇痛药 flupirtine 的重要中间体。文献[1]报道的方法有三种： （1）将2,4-二氟苄腈用氢化铝锂还原得 1，而2,4-二氟苄腈无工业供应； （2）是用氟苯与多聚甲醛及氯化氢反应得2,4-二氟氯苄，2,4-二氟氯苄与乌洛托品反应生成了 1，但2,4-二氟氯苄的分离操作繁琐且刺激性也较大； （3）是由氟苯与N-氯甲基邻苯二甲酰亚胺反应的 N-（4-氟苯甲基）邻苯二甲酰亚胺，再经肼解而生成 1，但成本高且工艺复杂。采用价廉易得的对硝基苯甲酸为起始原料经氟化、酰化、还原 3 步而得2,4-二氟苄胺。此方法合成工艺简单、成本低廉、原料易得且操作安全。总收率达30.43%。

图1 2,4-二氟苄胺的合成反应式

实验操作

2,4-二氟苯甲酸（3）的合成（氟化）

取2,4-二硝基苯甲酸（2）11g （0.066mol ），二甲亚砜50ml于反应瓶中，搅拌加热升温至130~140℃，敞口脱水1h。将新研细干燥的氟化钠3.8g （0.088mol ）加入，装上无水氯化钙干燥管，加热升温至 160~170℃开始回流反应，10h反应完毕。将反应物倒入500ml 水中，冷却抽滤。滤液加入盐酸 8ml（0.08mol ），有暗黄色固体析出。抽滤，滤饼干燥得2,4-二氟苯甲酸（6.96g，收率 75.5%）mp190~193℃（文献[1]：mp182~184℃）。

2,4-二氟苯甲酰胺（4）的合成（酰化）

加2,4-二氟苯甲酸（3）6.0g（0.04mol ）与 1，4-二氧六环40ml于反应瓶中，搅拌加热升温至全部溶解并开始回流。通入由氯化铵 10.8g （0.2mol ）与氢氧化钠 8.0g （0.2mol ）反应产生的氨气，反应进行 4h。冷却抽滤，滤饼干燥得灰白色固体2,4-二氟苯甲酰胺（4.8g，收率 80.6%）mp161~164℃（文献[6]：mp154~157℃）。滤液蒸馏，回收1，4-二氧六环（105~114℃馏分）循环使用。

2,4-二氟苄胺（1）的合成（还原）

在反应瓶中加入2,4-二氟苯甲酰胺 4.0g0.028mol ），硼氢化钠 1.4g （0.038mol ）和 1，4-二氧六环 40ml，搅拌加热溶解后再加入乙酸 20ml 与1，4-二氧六环20ml的混液。加热回流5h反应完毕。放置常温下抽滤，取滤液蒸馏。收集159~165℃的馏分（无色透明）1.8ml。收率 50.0%（文献[1]：bp183℃）。三步连乘总收率为30.43%。

讨论

氟化反应是一个亲核取代反应，要求体系采用非质子溶剂以提高氟离子的亲核能力。二甲亚砜是极性非质子溶剂，利用二甲亚砜的极性使氟化钠电离出亲核氟负离子，进行氟化反应。氟化钠要磨碎，干燥，越细越好。经摸索：2,4-二硝基苯甲酸：氟化钠为 1：1.33（mol ）时产率较好。氟化钠用量过少反应不充分；用量过多收率也不高。因氟负离子亲核性不强，需要高温反应以提高氟负离子的活性，有利于氟化反应的进行，但由于二甲亚砜沸点189℃。所以在160~170℃时反应回流量大，故在此温度下反应。

由于反应物是固体，因此加入一种溶剂（1，4-二氧六环）使其溶解，再通入氨气，并对文献改进，使反应在回流状态下进行。此法收率较好。其中，采用氯化铵与氢氧化钠反应产生氨气并保证整个过程中的气体通入，以此加快反应速度，提高收率。

结论

以廉价易得的2,4-二硝基苯甲酸为原料，经氟化、酰化及还原反应合成了2,4-二氟苄胺，3步连乘总收率30.43%。氟化反应采用二甲亚砜脱水后高温回流，提高了收率；酰化反应采用了通入氨气高温反应的方法，缩短了反应时间并提高了收率；还原反应，低温加混液，高温回流，收率较好。

本合成法与文献[1]相比，原料容易获得；避免了中间体的分离繁琐并且成本低；成本显著下降。因此，本法具有原料易得、成本低廉、操作安全、工艺简单等特点。

参考文献

[1]Werkmeister, Svenja; Bornschein, Christoph; Junge, Kathrin; Beller, Matthias Chemistry - A European Journal, 2013 , vol. 19, # 14 p. 4437 - 4440