盐酸表柔比星的制法及其不良反应

简介

盐酸表柔比星由意大利Farmitalia Carlo Erba公司开发，是多柔比星（阿霉素）的换代产品，1984年12月首次在意大利上市，1998年在中国上市。在美国1999年获得批准，2000年上市。注射用盐酸盐酸表柔比星为盐酸盐酸表柔比星加适宜赋形剂或（和）抑菌剂制成的无菌冻干品。盐酸表柔比星主要用于恶性淋巴瘤、乳腺癌、肺癌等症的治疗，有研究表明盐酸表柔比星对抑制膀胱癌的复发也有一定作用。其不良反应与多柔比星相似，但程度较低，尤其是心脏毒性和骨髓抑制毒性。目前，国内获批的企业除辉瑞制药外，还有浙江海正药业股份有限公司、山东新时代药业有限公司和北京协和药厂，共４家生产企业，６个批准文号[1]。

合成

图1 盐酸表柔比星的合成路线[2]。

室温下，将6.7g效价的盐酸表柔红霉素溶于甲醇67mL中，加入1，4-二恶烷67mL和甲酸原甲酯6mL，然后加入溴0.73mL。1小时后，加入环氧丙烷2.16mL，继续搅拌30分钟。将溶液浓缩至65mL，将浓缩溶液缓慢加入预冷的二异丙醚740mL中。过滤收集所得沉淀物，并用150mL二异丙醚洗涤。将未经干燥的沉淀物加入到先前制备的142mL水、146mL丙酮和4.2mL氢溴酸的混合物中，并在室温下搅拌18小时。向其中加入10g甲酸钠溶液和42mL先前制备的水，搅拌24小时后，用氢氧化钠溶液调节pH至5，继续搅拌24小时。向该液体中加入250mL水，用盐酸调节至pH3后浓缩，用水稀释浓缩溶液并使用助滤剂过滤。浓缩滤液，使其通过离子交换树脂（氯离子阴离子），随后通过液体通过将去离子水分馏。用盐酸将主馏分的pH值设置为2，使其通过吸附树脂并以去离子水的顺序通过柱，随后用甲醇-去离子水的混合物。浓缩主要馏分，向浓缩物中加入乙醇，重复进一步操作浓缩，最后制成乙醇-水的混合溶液，并将该溶液浓缩至干。获得4.3g盐酸表柔比星盐。因此，获得的盐酸表柔比星的HPLC保留时间和1H-NMR光谱（如下）与市售盐酸表柔比星（标准）完全一致。1H-NMR（二甲基亚砜-d6）：δ=1.32（3H，d，J=6，H-6'），1.84（1H，ddd，J=4，4，8，H-2'ax），2.15-2.24（2H，m，H-2'eq和H-8a），2.36（1H、d，J=14，H-8b），2.96（1H，d，J=19，H-10a），3.08（1H），d，J/19，H-10b），3.17（1H，dd，J=10，10，H-4'），3.32（1H）、4.02（1H，m，H-5'）、4.03（3H，s，4-OCH3）、4.69（1H、d，J=20，H-14a）、4.75（1H，d，J=20，H-14b）、5.09（1H，bs，H-7）、，5.43（1H，bs，H-1’）、7.58（1H、d，J=8，H-3）、7.84（1H，dd，J=8，8，H-2）、7.94（1H，d，J=8，H-1）。合成路线如图1所示。

不良反应

许多患者在使用盐酸表柔比星（EPI）治疗后抱怨静脉疼痛或发生静脉炎。为了确保该药物的有效和安全治疗，必须适当处理与之相关的不良事件。EPI在预处理后15分钟内通过滴注（用50mL生理盐水稀释）给药（EPI主要途径）。采用这种治疗方法，15例患者中有14例出现静脉疼痛和静脉炎。在这14例病例中，有3例修改了方案。根据这一经验，EPI给药改为从用于预处理的完全开放侧管（EPI子路径）滴注。改用这种方法导致静脉疼痛和静脉炎的发生率急剧下降，仅为15例中的1例。EPI刺激血管内膜被认为是EPI治疗后静脉疼痛和静脉炎的主要原因。为了防止这些不良反应，有必要修改给药方法，以减少血管强烈或长期暴露于EPI[3]。

参考文献

[1] 汤慧,吴玉祥,张萍,阚家义.盐酸表柔比星质量标准的比较与探讨[J].安徽医药,2018,22(02):235-237.

[2]  Sakanaka, Osamu et al. Process for preparation of antitumor anthracycline type antibiotics. 2007261976, 11 Oct 2007.

[3] M. Sugimoto, M. Matsui, M. Harada, Y. Yamauchi, N. Moriyama, K. Andou, M. Yamamoto, H. Yamaoka, C. Ono, M. Ishikawa, N. Kamo, T. Ikeda, K. Yamaoka, Prevention of venous pain and phlebitis caused by epirubicin hydrochloride, Gan to kagaku ryoho. Cancer & chemotherapy 36(6) (2009) 969-74.