高香草酸的合成

背景及概述

高香草酸（Ⅰ）化学名称为3-甲氧基-4-羟基苯乙酸，是重要的生化酶检测试剂。Ⅰ在生物化学方面的研究和应用一直都非常活跃，近年来Ⅰ在作为药物及作为药物合成的重要中间体方面的研究也有许多报道。Ⅰ的酚羟基醚化产物可用作免疫试剂，Ⅰ的单钠盐可作促吸收剂，Ⅰ的乙基酯与锌、环氧树脂等配合可作牙科手术的粘合剂，Ⅰ的各种酯化产物和酰胺衍生物可作消炎镇痛药物。

制备

迄今为止，关于Ⅰ的合成资料不多，有文献报道［1］以香兰醛为起始原料，与绕丹宁缩合，然后开环经硫酮酸，羟肟酸等转化成乙酰化高香草腈，最后水解成Ⅰ。该路线步聚长，需要低温反应，操作繁杂，而且起始原料之一的绕丹宁也要专门进行制备。我们参照文献，设计了以下合成Ⅰ的路线。

图1 高香草酸的合成路线图

首先，香兰醛在碱性条件下与氯苄反应生成3-甲氧基-4-苄氧基苯甲醛（Ⅱ），由Ⅱ生成Ⅲ文献报道的方法是用异丙醇铝或用硼氢化钠还原，收率分别为65％和70％。我们参照对甲氧基苯甲醇的合成［1］，使Ⅱ与甲醛在KOH溶液中进行歧化反应，生成Ⅲ，收率可达80％以上。Ⅲ与氯化亚砜反应生成Ⅳ；然后与氰化钠反应生成化合物Ⅴ；碱性条件下水解再酸化得Ⅵ；最后用5％Pd-C作催化剂，无水乙醇作溶剂，常温常压下催化氢解得到Ⅰ，收率90％。本方法虽然路线较长，但都属常规反应，反应条件温和，操作简便，收率较高，有一定实用价值。本路线尚未见文献报道。

工艺条件

1）3-甲氧基-4-苄氧基苯甲醛的歧化反应制备3-甲氧基-4-苄氧基苯甲醇，最初按相关文献用50％浓度的KOH进行反应，用薄层分析跟踪反应进程，条件为GF254薄层硅胶板，展开剂为石油醚∶醋酸乙酯（2∶1）。即使延长反应时间达8h以上，经检验产物中仍有相当多的醛未发生反应，收率只有50％。后来我们采用80％浓度的KOH进行反应，3h后经薄层分析已无原料斑点，收率达80％。另外，我们尝试用相同浓度的NaOH替代KOH，将反应时间延长到7h，同样得到较好结果。

2）关于取代的苯甲醇类的醇羟基氯取代反应，文献报道有用浓盐酸，干燥的氯化氢，三氯化磷等多种方法。根据本研究中原料的性质以及操作方法的难易，我们选用氯化亚砜作为氯化剂，可以看出氯化收率与时间正相关，与温度负相关。发现时间少于3h，温度高于40℃都会使收率下降，最终选用乙醚作为溶剂，回流5h，收率68％。按回归方程计算收率为62.8％。适当加入少量吡啶，有利于收率提高。

3）3-甲氧基-4-苄氧基苯乙腈的制备，按文献报道，用KCN作腈基化试剂，DMF作溶剂，反应12h，收率为62％。对此工艺我们进行了改进，用NaCN作腈基化试剂，水-丙酮作溶剂，50℃反应5h，收率高达83％。

实验部分

3-甲氧基-4-苄氧基苯甲醛（Ⅱ）的制备

将香兰醛（152g，0．1mol）溶于乙醇（30ml）中，加入氢氧化钾（61g）和水（6ml），加热搅拌至回流，再加入氯化苄（126.6g，1mol），保持温度回流反应5h，趁热滤除无机盐，放入冰箱过夜，第二天抽滤析出的结晶，用乙醇洗涤，真空干燥得黄色结晶211g（收率87％），mp6163℃（文献：收率78％，mp6364℃）。

3-甲氧基-4-苄氧基苄醇（Ⅲ）的制备

（1）将由3-甲氧基-4-苄氧基苯甲醛（355g，0．147mol），甲醛（375ml）和乙醇（45ml）组成的混合液滴加到80％的氢氧化钾溶液（60ml）中，边加边搅拌，然后在水浴上加热至6570℃保温2h，回流1h，减压回收乙醇，分出油层，用乙酸乙酯提取，水洗，干燥，蒸去乙酸乙酯，精制得浅黄色结晶287g（收率80％），mp6668℃（文献：收率65％，mp6465℃）。IR（KBr）ν3380，2940，1596，1517，1263，1140，1005，859cm－1。

（2）将由Ⅱ（67g，0．03mol），甲醛（9ml）和乙醇（15ml）组成的混合液滴加到80％的氢氧化钠溶液中（12ml），搅拌反应，在70℃保温2h，回流反应5h，减压蒸去醇。后处理同（1），得Ⅲ4．4g（65％），mp6668℃。

3-甲氧基-4-苄氧基苄氯（Ⅳ）的制备

将3-甲氧基-4-苄氧基苄醇（10g，0．04mol）溶于干燥的乙醚（50ml）中，缓慢滴加氯化亚砜（6g，0．05mol）和乙醚（10ml）混合液，加完后搅拌回流5h，然后蒸去乙醚，残余物中加入苯-石油醚（1∶1）混合液20ml，蒸馏除去多余的氯化亚砜。用石油醚温浸剩余物，蒸去石油醚得固体71g（收率68％），mp6870℃。元素分析测定值：C％69；H％5；计算值：C％68，H％5。

3-甲氧基-4-苄氧基苯乙腈（Ⅴ）的制备

将氰化钠（10g，0．021mol）溶于水中加热至40℃，慢慢滴加由3-甲氧基-4-苄氧基苄氯（26g，0．01mol）溶于干燥丙酮（20ml）组成的溶液，加完后50℃搅拌5h。分去水层，有机层蒸馏回收丙酮，残余物加到4倍量的冷水中，析出固体。滤出，用氯仿-石油醚重结晶，得黄色针状结晶21g（收率：83％），mp7778℃。IR（KBr）ν2240（腈基）cm－1。

3-甲氧基-4-苄氧基苯乙酸（Ⅵ）的制备

将3-甲氧基-4-苄氧基苯乙腈（25g，0．01mol）溶于16ml水和18ml乙醇混合液中，再加入氢氧化钾（3．1g，0．055mol），加热回流8h，减压蒸去乙醇。放冷后用1∶1盐酸（12ml）酸化，冷至0℃析出结晶，抽滤，用少量乙醇洗涤，真空干燥，得白色固体24g。（收率89％），mp114115℃。

高香草酸（Ⅰ）的制备

将3-甲氧基-4-苄氧基苯乙酸（Ⅰ）（4．1g，0．015mol）溶于乙醇（50ml）中，加入5％Pd-C（0．5g），常温常压下，通氢反应10h，滤除催化剂，减压蒸去乙醇，剩余物用苯-石油醚结晶得白色片状固体26g（收率90％），mp141142℃（文献：mp142143℃）。

参考文献

[1]WO9721‚668‚1997（CA 127：121569s）