盐酸决奈达隆

背景及概述

盐酸决奈达隆（Dronedarone hydrochloride，1），化学名为 N -{2-正丁基-3-[4-[3-(二正丁氨基)丙氧基]苯甲酰基]-5-苯并呋喃基}甲磺酰胺盐酸盐，是法国赛诺菲-安万特公司开发的抗心律失常药，2009年7月经FDA批准首次在美国上市，适用于心房颤动和心房扑动患者的心律控制、维持窦性心律和减慢室性心律，临床主要用于治疗心律失常。

制备

文献[1]详细综述了1的合成路线，结合国内已有批量化的中间体2-丁基-3-[4-(3-二正丁基氨基)丙氧基苯甲酰基]-5-硝基苯并呋喃（2）供应，我们采用还原、甲磺酰化和成盐工艺对1进行了合成，合成路线见附图。

图1 盐酸决奈达隆的合成反应式

在研究过程中，重点解决了由铁粉还原替换PtO 2 作为催化剂进行催化氢化还原对还原产物（3）的影响；甲磺酰化条件对二甲磺酰化产物的控制；以及如何得到结晶形态的盐酸决奈达隆等几个关键问题。采用该工艺，反应步骤大大缩短，原料药收率达到51.4%，有关物质含量均＜0.1%，工艺重现性良好，易于操作。

实验操作：

2-丁基-3-[4-(3-二正丁基氨基)丙氧基苯甲酰基]-5-氨基苯并呋喃（3）的合成

将2（11.0 g，0.02 mol）、铁粉（5.0 g，0.09 mmol）和饱和氯化铵溶液（0.75 g，0.014 mol）加至乙醇（100 mL）中，加热回流反应1 h，TLC[展开剂：二氯甲烷-甲醇(20∶1）］，显示反应完全后趁热滤除铁粉，减压蒸除乙醇，剩余物溶于二氯甲烷（100 mL）中，依次用水（70 mL×3）和饱和氯化钠溶液（70 mL×2）洗涤，无水碳酸钾干燥后过滤，滤液减压蒸除溶剂，得黄色油状物 3（8.7 g，91%）。1 H NMR(500 MHz,CDCl 3 ): 6.62～7.83(m, 7H), 4.10(t, 2H), 3.54(s, 2H),2.84(t, 2H), 2.62(t, 2H), 2.43(t, 4H), 1.95～1.97(m,2H), 1.70～1.73(m, 2H), 1.41～1.44(m, 4H), 1.28～1.35(m, 6H), 0.86～0.91(m, 9H)。

2-丁基-3-[4-(3-二正丁基氨基)丙氧基苯甲酰基]-5-甲磺酰氨基苯并呋喃（4）的合成

将 3（7.0 g，0.015 mol）和无水碳酸钾（4.1 g，0.03 mmol）加至二氯甲烷（80 mL）中，冰浴冷却搅拌下滴加甲磺酰氯（2.3 g，0.02 mol），滴毕冷却反应2 h，TLC[展开剂：石油醚-乙酸乙酯(3∶1）］显示反应完全后过滤，滤液依次用水（50 mL×3）和饱和氯化钠溶液（50 mL×2）洗涤，无水碳酸钾干燥后过滤，滤液减压蒸除溶剂，得淡黄色油状物 4（5.6 g，67%）。1 H NMR(500 MHz, CDCl3 ): 6.94～7.81(m, 7H), 4.11(t,2H), 2.93(s, 3H), 2.86(t, 2H), 2.61(t, 2H), 2.43(t, 4H), 1.94～1.97(m,2H), 1.71～1.74(m,2H), 1.39～1.45(m,4H), 1.26～1.35(m, 6H), 0.86～0.91(m, 9H)。

N -{2-正丁基-3-[4-[3-(二正丁氨基)丙氧基]苯甲酰基]-5-苯并呋喃基}甲磺酰胺盐酸盐（1）的合成

将4（5.0 g，0.009 mol）溶解于丙酮（20 mL）中，冰浴冷却下滴加 25%（w/v）氯化氢无水乙醚溶液（2.0 mL），滴加完毕，冷冻析晶。抽滤，滤饼用丙酮重结晶，得到类白色粉末1（4.5 g，84.3%）。 1 H NMR(500 MHz, CDCl 3 ): 11.8(s, 1H), 6.92～7.78(m, 7H),4.23(t, 2H), 3.26(t, 2H), 3.04(m, 4H), 2.94(t, 2H), 2.91(s, 3H), 2.40～2.43(m, 2H), 1.73～1.84(m, 6H), 1.34～1.44(m, 6H), 0.89～0.93(m, 9H)；IR(KBr)（cm -1 ）:3 069, 2 959, 1 638, 1 603, 1 461, 1 334, 1 256, 1 156。

结语

以2为起始原料，经过还原、甲磺酰化和成盐反应合成1，总收率为51.4%。在反应条件的选择上，使用铁粉还原法替换了文献报道的PtO 2 催化氢化和钯碳催化氢化法，避免了价格昂贵的催化剂的使用；甲磺酰化反应中使用二氯甲烷为溶剂，碳酸钾为缚酸剂，冰浴冷却下反应，减少了二甲磺酰化有关物质的产生；成盐过程中采用丙酮为溶剂，25%（w/v）氯化氢无水乙醚溶液为成盐剂，在冷冻条件下结晶。

参考文献

[1] 何晓清, 吴泰志, 张福利, 等. 盐酸决奈达隆合成路线图解[J]. 中国医药工业杂志, 2010, 41(2): 148-151.