对甲砜基苯甲醛合成新工艺

发布日期:2023/1/31 10:26:08

背景及概述

对甲砜基苯甲醛是氟苯尼考等的重要医药中间体，氟苯尼考是在八十年代后期成功研制的一种新的兽医专用氯霉素类的广谱抗菌药，1990年首次在日本上市，1993年挪威批准该药治疗鲑的疖病，1995年法国、英国、奥地利、墨西哥及西班牙批准用于治疗牛呼吸系统细菌性疾病。在日本和墨西哥还批准用作猪的饲料添加剂，预防和治疗猪的细菌性疾病(邱银生等，1996)，我国目前已通过了该药的审批。另外，据研究表明，对甲砜基苯甲醛也可用作新型人用抗生素及农作物用药的重要中间体。

合成

传统制备对甲砜基苯甲醛采用对甲砜基甲苯为原材料，采用溴素作为氧化剂，先得到对甲砜基二溴甲苯，然后再在酸性条件下水解得到对甲砜基苯甲醛产品，此方法的工艺路线反应温度高，通常在160℃以上，而且溴素沸点低高温逸出，并且对设备腐蚀严重，能耗高，反应时间长，产品收率低，采用二步合成的方法制备对甲砜基苯甲醛，在相转移催化剂的作用下，对氯苯甲醛和甲硫醇钠进行反应，得到中间体，中间体再经过氧化、碱洗、水洗得到对甲砜基苯甲醛产品。本工艺方法制备的对甲砜基苯甲醛产品，具有反应温度低、对设备腐蚀小、污染少、产品收率高等特点[1]。

图1 对甲砜基苯甲醛的合成反应式

本分应在温和的条件下进行，步反应中，几乎不放热，需要升温以维持反应温度，在产品的制备过程中，反应放热剧烈，需要一直在夹套中通入循环水或者冷冻盐水维持温度在40～45℃可控的范围之内，滴加结束后放热缓慢，升温至60℃继续反应。在后处理过程中，料粘稠可以加入适量的水再调节反应的pH值。

实验步骤

中间体的制备

在500mL四口瓶中依次加入161.2g甲硫醇钠、3.2g相转移催化剂、56.23g对氯苯甲醛，升温至60℃，约0.5h全部溶解，在60～65℃保温6h;降温至20～30℃静止1h分层，下层黄色油状物层66.67g，水层153g，中间体收率109.51%，将黄色的有机层转入到100mL滴液漏斗中备用。

对甲砜基苯甲醛产品的制备

在500mL四口瓶中依次加入113.4g30%的双氧水，50g水，1.6g浓硫酸，2g催化剂，保持温度40～45℃缓慢滴加中间体约1h，滴加过程中先变浑浊，滴加至约1/2时，有大量的白色固体析出，滴加完毕后升温至60℃保温5h。降温至15～20℃，用10%氢氧化钠水溶液调节pH值=9，抽滤，用水洗涤pH值=7，85℃干燥得到白色粉末状固体产品70g。含纯:99.02%，熔点:159.8～160.2℃。

讨论

相转移催化剂的加入，使甲硫醇钠水溶液与对氯苯甲醛不相溶的两相能够更加充分的反应，可以看出，随着相转移催化剂的加入中间体的收率逐渐增加，但是当达到一定程度后催化剂量的增加对产品收率并没有促进作用，并且造成后处理困难，成本增加，综合成本考虑催化剂与对氯苯甲醛的物质的量比为0.025∶1最为适宜。

相转移催化剂能提高中间体反应效率，尤其是对不相溶两相尤为重要，常见的催化剂有苄基三乙基氯化铵、四乙基溴化铵、四丁基溴化铵等，本相转移催化剂采用苄基三乙基氯化铵与十二烷基磺酸钠共同作用下进行催化反应。在产品合成催化剂的选择问题上选用硫酸钠、硫酸锌、硫酸铝作为反应的催化剂，保证反应正常有序的进行，得到合格的产品。