抗骨质疏松新药-雷尼酸锶

背景及概述

雷尼酸锶由法国 Servier 公司研制开发,2004 年11月在爱尔兰首次上市，同年 12 月在英国上市。日本藤泽制药公司拥有本品在日本的开发、生产和销售权。目前已在我国上市,用于治疗绝经后骨质疏松症，以降低椎体和髋部骨折的危险性。雷尼酸锶是由微量元素锶和大分子有机酸雷奈酸(Ranelic acid)形成的大分子络合物。其中锶是骨骼的重要的组成部分,它能促进骨骼的发育和类骨质的形成,并有调节钲代谢的作用。在许多治疗骨质疏松的药物中。雷尼酸银是唯一一种既能刺激成骨细胞形成,又能抑制破骨细胞吸收。的治疗骨质疏松的药物,由于该药物有很好的生物利用度，耐受性，进一步的研究对骨质疏松症的预防和治疗将会有重要意义[1]。

图1　雷尼酸锶性状图

作用机制

雷尼酸锶能上调成骨细胞内骨保护素(OPG)水平,并降低细胞核因子(NF)受体活化因子受体的表达,表明雷尼酸锶可能通过调节细胞核因子受体活化因子(RANK)细胞核因子受体活化因子配体(RANKL)-OPG系统发挥抗骨吸收作用。RANK-RANKL-OPG 系统是近年发现的破骨细胞分化中重要的信号转导通路,成骨细胞及骨髓基质细胞表达 RANKL.与破骨细朐前体细朐或破骨细胞表面的。 RANK 结合后,促进破骨细胞的分化和骨吸收活性。成骨细晌及其骨髓基质细朐分泌表达 OPG 与 RANKL竞争性结合。阻止 RANKL 与 RANK 结合。

药物动力学

吸收

锶在小肠的吸收机制与钙类似,存在主动转运和被动扩散两种吸收方式。小肠内锶浓度较大的时候发生被动扩散,锶离子顺浓度梯度的方向通过细胞间隙而进人血液,这个过程不消耗能量。小肠内锶的浓度较低时主动转运占主导地位,在钙结合蛋白的作用下锶离子逆浓度梯度或电化学梯度的方向发生转运,这个过程存在饱和吸收上限。

分布

锶是亲骨性的元素。99%人体吸收的锶元素存在于骨骼中。存在于骨骼中锶有 0.165%可溶解在细胞外液中,使骨骼中的锶与血液中的锶不断进行交换,锶的浓度处于动态平衡状态。经测定,人一次性口服 215mmol SrC的血浆浓度半衰期为 37~58h.在1~2 周血浆锶浓度达到稳定水平。

代谢

锶能通过钙通道进人细胞,在细胞内与有关的钙结合位点结合,从而影响细胞内和骨矿化过程中钙介导的生化过程,在骨矿代谢的多个环节产生影响,锶对骨骼的作用与剂量大小密切相关,大剂量的锶会使骨矿代谢发生异常。

排泄

锶有两种排泄途径:通过肾排泄,其血浆清除率为12mL·min,肾清除率为7mL·min;通过胃肠道排泄，其余的锶则可通过骨组织缓慢释放。锶的主要排泄途径是从尿液排出体外。锶的放射性同位素"Sr 用于放射医学的临床研究表明 96%的血浆锶通过肾脏排泄。由于肾小管对钙的重吸收大于对锶的重吸收.肾脏排泄锶的速率大于排泄钙的速率。儿童对锶的总摄取效率达到 90%，远远高于老年人的 10%，幼儿时期由于肾小管的这种差异性吸收功能发育尚不健全,导致幼儿对锶的排泄能力小于成年人。

临床研究

为了验证雷尼酸锶对人类已形成的骨质疏松的临床治疗作用,同时进行了两个大型随机双盲设安慰剂对照组的多国家联合临床试验,脊柱骨质疏松治疗干预实验和外周骨质疏松的治疗实验,共收集绝经骨质疏松妇女 9000 人。在绝经妇女脊柱骨质疏松临床实验过程中,每天服用雷尼酸银2g可使骨碱性磷酸酶的水平(骨形成指标)明显升高.C-交联端肽Ⅰ型胶原(骨吸收的指标)水平显著下降,而且这种对骨代谢指标的影响在治疗3年时间里持续存在12，说明雷尼酸锶促进骨形成又抑制骨的吸收。Ⅱ期临床试验表明雷尼酸锶能够降低已绝经妇女的脊椎骨折率，并且增加了脊椎骨密度。REGINSTER 等以160例绝经早期妇女为研究对象。该项研究采用了随机、双盲、安慰剂对照的方法。评价了雷尼酸锶对骨质疏松的预防效果,表明雷尼酸锶可以增加骨密度,并可以预防早期绝经妇女患骨质疏松。

不良反应

对钙吸收的影响:锶在动物中比钙毒性小。但高剂量的锶可以诱发血钙过低。动物如从饮食中锶摄入过量,特别是钙摄人又较少时,会出现佝偻病样的骨改变。长期应用雷尼酸锶对小鼠、大鼠和猴子的骨矿化无影响。对肌肉骨骼肌的影响:在临床Ⅱ期研究中,肌肉骨骼肌疾患(主要是背痛、关节痛和腰痛)是所有治疗组中最普遍的不良反应。胃肠道反应:雷尼酸锶及安慰剂对照组:中最常见的导致停药的不良反应是胃肠道反应。腹泻是雷尼酸锶及安慰剂对照组中最常见而又差异的不良反应，发生率分别为6.11% .3.16%,有显著统计学意义,但经过前3个月的治疗后两者不再有差异。胃炎、胃溃疡,食道炎发生率在两组中没有统计学差异。急性不良反应的发生率,特别是胃肠道功能。紊乱的发生率在两组间也没有差异。

小结

雷尼酸锶具有抑制骨重吸收和促进骨形成的双重药理作用，长期治疗的安全性及耐受性良好，无明显毒副作用，是一种值得推荐的治疗骨质疏松症的新药，雷尼酸锶有可能为骨质疏松的治疗翻开新的篇章。但若长期应用应注意其不良反应。

参考文献

[1]李晓东.畅骨质疏松治疗药雷尼酸锶[J]世界临床药物，２００５，２６（１２）：７６３-７６４.