马来酸替加色罗的说明书

背景及概述^[1][2]

马来酸替加色罗是一种属于五羟色胺的衍生物氨胍吲哚类化合物，首次被证实能缓解肠易激综合征(IBS)引起的腹部疼痛和不适、腹胀以及便秘的药物，为5 -HT4受体部分激动剂类新药中的个药物，属于胃动力药及止吐药。于2002 年7月24 日获得FDA(国家药品监督管理局)批准，用于以便秘为主要肠道症状的(C -IBS)的女性患者的短期治疗。

随着对胃肠道5 -HT4受体及其亚型的深入研究和认识以及马来酸替加色罗的临床应用观察，发现马来酸替加色罗对于多种胃肠道功能性疾病均有一定的治疗作用。因而，对马来酸替加色罗的药理机制以及临床疗效的研究越显得必要，为临床的有效运用尤其在治疗胃肠道疾病方面提供参考和理论依据。

马来酸替加色罗在临床应用主要是：首先，对IBS 及功能性便秘的治疗作用。马来酸替加色罗是个应用于治疗C -IBS 的5 -HT4受体部分激动剂。近期研究发现，对于慢性功能性便秘的患者，马来酸替加色罗治疗12 周可明显改善患者粪便性状、增加排便频率，同时可缓解患者伴随的腹痛、腹部不适及腹胀症状。

理化性质^[1]

马来酸替加色罗是替加色罗的马来酸盐，替加色罗是其通用名，商品名为泽可马(Zelnorm)。马来酸替加色罗为白色结晶粉末，药品制剂为圆形、扁平、白至浅黄色片剂，表面有大理石样花纹。马来酸替加色罗是氨基胍吲哚类碱性化合物，脂溶性较强，其化学名称：3 -(5 -甲氧-1H -吲哚-3 亚甲基)-N -戊碳卡巴肼-氢化马来酸。　　

马来酸替加色罗至少有两种结晶形态，一是无水结晶(W 型，为针状结晶)，另为含一水结晶(S 型，为柱状结晶)，这两种晶型的熔点一致。目前研究发现，W 型和S 型这两种晶型除理化性状明显不同外，其生物学特性亦有显著差异，S 型结晶的生物利用率高于W 型结晶的生物利用度。另外，作为口服药物，S 型结晶比W 型结晶更易溶出。因此，可以认为S 型结晶更适合药用。

用法用量^[3]

片剂：2mg；6mg。胶囊剂：6mg。

每次6 mg，每日2次，饭前口服。

药理作用^[3]

本品是5-HT受体的部分激动剂，与5–HT₄受体能紧密结合，体现高亲和力；与5-HT₁受体有中度亲和力，而对5–HT₃受体则不能结合，体现无亲和力。本品激活5-HT₄受体可触发其他神经递质如降钙素相关基因肽的释放，刺激肠蠕动反射及肠道腺体分泌，并抑制内脏的敏感性。体内实验还表明，本品可增强肠基础运动活性，并可改善受损的胃肠道黏膜。

药代动力学^[3]

本品口服吸收迅速，达峰时间约为1小时。血液循环中本品有98%与血浆中α₁–酸糖蛋白结合。人静注本品，广泛分布到血管外组织，稳态分布容积为368 ± 223升。本品在胃内通过胃酸催化水解代谢成无药理活性的主要代谢产物5–甲氧基–吲哚–3–羧基葡糖苷酸或直接葡糖苷酸化生成3种N–葡糖苷酸同分异构体。人单剂口服6mg，半衰期为8。6±5。4小时；静注3mg血浆清除率为77±15L/h，半衰期为11±5小时。口服剂量中2/3以原药形式随粪便排泄，1/3以主要代谢物形式经肾随尿液排泄。本品和其代谢物透过血脑屏障的比率极低。

适应症^[3]

用于女性便秘型肠易激综合征，缓解腹痛、腹胀、便秘等症状的短期治疗。

毒理^[1]

在实验中，动物所用药物剂量远远高出了人体临床治疗所推荐剂量。从运用该药及其在人体内形成的主要代谢物对兔离体心脏复极影响的实验中发现，药物浓度为0.5 μM 时，Q -T 变化小于5 %；当浓度为50μM(人约为人体临床口服推荐剂量所产生血药浓度的500 ～1000 倍)时，Q-T 变化为1.4 %。在大鼠、小鼠和狗体中进行的高剂量胃肠道影响实验中，发现马来酸替加色罗对相应的靶器官无毒性；该蓟也不影响免疫系统和生殖能力；在大鼠和小鼠上进行的致癌实验表明该药也不存在致癌能力，体内与体外实验表明不存在致突变能力，也未使DNA 损害。

不良反应^[1]

马来酸替加色罗自投入临床以来，多项研究及观察均证实它是安全和易于耐受的。分析了2001 -2003 年在PubMed 和胃肠病学术会议上发表的有关马来酸替加色罗应用中不良反应的文章，对其中的数据分析显示，马来酸替加色罗治疗C -IBS 有效、安全且易于耐受。马来酸替加色罗安全性良好并能被患者很好地接受，马来酸替加色罗的不良反应主要为治疗早期的腹泻，但可随治疗进行而得到改善。

总之，马来酸替加色罗是一个有效的5 -HT4受部分激动剂，它可以有效治疗女性IBS 的腹痛、不适和便秘。除轻度的、一过性腹泻发生率为10 %外，它表现出良好的安全性和耐受性。但最近的研究显示马来酸替加色罗可诱发严重的腹泻、肠道缺血以及心脏毒性，需要加强药物安全性的监测。如患者在用药过程中发生严重的腹泻、头昏目眩、体位性症状或肠道缺血症状，如直肠出血或腹痛证状加重，应马上停药就诊。

注意事项^[3]

已知对该活性成分或任何赋形剂过敏者禁用。

②肾功能严重损害、中重度肝功能损害者禁用。

③患有肠梗阻、症状性胆囊疾病、可疑肝胰壶腹括约肌功能紊乱或有肠粘连病史者禁用。

④哺乳期妇女禁用。

⑤腹泻或与肠易激综合征相关的复发性、增加胃肠道动力而可能导致腹泻的患者慎用。

⑥轻中度肾功能不全及轻度肝功能不全者慎用。

⑦服药期间如出现新的腹痛或腹痛加剧，应停用。在治疗的周内有可能出现腹泻症状，此后腹泻症状会随着治疗而消失。但如果出现腹泻症状加重，应及时咨询医生。

⑧其他不良反应包括：腹痛、腹鸣、排气增多、口干、恶心、腹胀、头痛、头晕、偏头痛、腿部疼痛及意外损伤、关节病、背痛、流感样症状、痔疮、ALT、AST升高。

⑨不推荐儿童、孕妇使用。

⑩使用中可能导致心血管缺血。如使用后出现心动过速、低血压、心慌等症状，患者应立即停药，并及时到医院做检查。

制备 ^[2]

 马来酸替加色罗的合成包括以下步骤：

1）S-甲基氨基异硫脲的合成：冰水浴下在50L反应釜中加入20kg无水乙醇，搅拌，逐步加入氨基硫脲5kg。量取碘甲烷9.3kg，加入反应釜中，分批缓慢加入碳酸钾7.5kg，反应约20min后有大量白色固体析出，并伴有气泡生成。 继续反应8h后，TLC检测反应完全，停止反应。将所得反应液减压蒸馏70℃蒸去溶剂。此步收率：90%。

2）N-戊基-N-氨基胍的合成：将步蒸去溶剂的反应产物加入无水乙醇中，向其中加入3。8L 正戊胺，升温至60℃有气体（硫醇）产生，采用饱和的氢氧化钠溶液吸收尾气。TLC检测终点，5.5h后反应完全。此步收率89%。

3）替加色罗的合成将5-甲氧基吲哚-3-醛直接加入到上步反应液中，加入盐酸调节 pH至5-6。反应温度为25-50℃，反应时间为1-2h。

4）马来酸替加色罗的合成:将上步反应液蒸去溶剂，加入水溶解，用乙酸乙酯萃取，将马来酸溶解于乙醇中，加入乙酸乙酯溶液中，加入活性炭脱色30min过滤，滤液降温结晶。此步得到干燥固体：16.2kg。

5）精制：将上步结晶固体过滤，向所得固体中加入60L的无水乙醇与乙酸 乙酯的混合溶剂（二者体积比为2：1），40-50℃溶解，降温结晶。所得固体，60-70℃鼓风烘干。此步得到干燥固体：15.2kg。收率：93%。

主要参考资料

[1] 马来酸替加色罗的药理研究

[3] CN201310356403.5 马来酸替加色罗的制备方法

[3] 医师案头用药参考