磷酸西他列汀---糖尿病药物

背景技术

磷酸西他列汀（sitagliptin)是FDA批准上市的第I个二肽基肽酶-1V(DPP-1V)抑制剂，用于治疗2型糖尿病，(3R) -N-叔丁氧羰基-3-氨基-4- (2,4,5-三氟苯基)丁·酸或其甲酯、乙酯是磷酸西他列汀的关键中间体。Kim等人发表了西他列汀的代合成路线[J. Med. Chem. 2005，48(1) :141.]，该方法通过手性原料来诱导出手性a-氨基酸，后重氮化反应产生β-氨基酸来构筑手性中心。这种方法有很大的局限性，它反应既繁琐，而且产品局限在研究部门的克量级上。

磷酸西他列汀是一款用于治疗2型糖尿病疾病的药品，很多患者在服用之后是能够促进身体中胰岛素的分泌，起到控制血糖的作用，同时还可以防止糖尿病的反复发作。有的患者在服用之后可以促进全身细胞和血液新陈代谢的速度，排出沉积的毒素和废弃物，也能够改善身体出现的亚健康症状。在服用过程中，对于这款药品过敏的消费者来说，是不可以服用的，会发生恶心、呕吐以及头晕目眩的症状，严重的患者还会导致身体中毒以及休克的症状发生，所以在服用期间建议消费者一定要先仔细的阅读。说明书之后再进行服用，而且服用期间也可以定期的去医院进行检查，时刻关注自身的身体健康。

制备方法

1)氨基保护

在装有磁力搅拌器，温度计的三口烧瓶中加入L-天冬氨酸20g，甲醇200ml，冷却滴加5ml氯化亚砜，滴加完室温搅拌5h，减压浓缩脱溶剂得到固体4-L-天冬氨酸甲酯盐酸盐 40g ；

在装有磁力搅拌器，温度计的三口烧瓶中加入4-L-天冬氨酸甲酯盐酸盐20g，碳酸氢钠20g，溶于水和1，4- 二氧六环中，溶清后加入BOC酸酐，搅拌过夜，抽滤，母液加水2L，用盐酸调节pH。然后用乙酸乙酯萃取3次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩脱溶剂得到淡黄色油状液体N-叔丁氧羰基-4-L-天冬氨酸甲酯31g ；

2)酯化

将30g N-叔丁氧羰基-4-L-天冬氨酸甲酯溶于乙酸乙酯中，再加N-羟基丁二酰亚胺29g，搅拌滴加30g EDCI，溶于100ml乙酸乙酯，搅拌，抽滤，母液洗涤两次，有机相无水硫酸钠干燥，减压浓缩脱溶剂，得淡黄色油状液体（3S) -N-叔丁氧羰基-3-氨基-4- 丁二酰亚胺氧基丁酸甲酯39g;

3)还原和碘代

还原：取1. 4g硼氢化钠溶于100mlTHF,滴加到20g(3S)-N-叔丁氧羰基-3-氨基-4-碘丁酸甲酯和50ml THF中，有大量气泡生成，温度升高至30°C，滴毕，点板，反应完全，乙酸乙酯萃取2次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩脱溶剂得5. 5g ；

碘代：9. 8g三苯基磷溶于70ml 二氯甲烷，溶清后加入1g咪唑，加2g碘，温度上升至34摄氏，反应20min后,慢慢加入3. 8g上述得到的淡黄色油状液体,点板跟踪反应,原料点消失后抽滤，饱和食盐水洗2次，有机层无水硫酸钠干燥，减压蒸去二氯甲烷，得白色固体（3S)-N-叔丁氧羰基-3-氨基-4-碘丁酸甲酯3. 5g ；

4)偶联

取锌粉L 48g，2. 5mlDMF, 50度N2保护下加入I，2- 二溴乙烷Iml，搅拌反应20min，停止加热，30度下加入二甲基氯娃烧，反应微弱放热，20min后加入1. 3g (3S) -N-叔丁氧擬基-3-氨基-4-碘丁酸甲酯和10mlDMF溶液，点板跟踪反应，30min后原料点消失，加催化剂双三苯基磷氯化钯0. 2g，30度下注射器慢慢注入2，4，5-三氟碘苯1. 27g，反应放热，加入完毕，高效液相跟踪反应，原料点消失后乙酸乙酯50ml稀释反应液，抽滤，母液，饱和食盐水洗涤2次，水洗2次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得产品（3R) -N-叔丁氧羰基-3-氨基-4- (2，4，5-三氟苯基）丁酸甲酯；

5)水解与酰氨化

将1. 3g(3R)-N-叔丁氧羰基-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸甲酯，加入甲醇和质量百分数30%氢氧化锂水溶液，反应完全后，中和萃取，干燥浓缩后加1. 0gDCC、1. 2g3-(三氟甲基）-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪盐酸盐和0. 5g三乙胺，缓慢升至室温后 继续反应完毕后过滤除去生成的N，N’ 一二环己基脲，旋蒸除去溶剂，残留物用少量乙酸乙醋溶解后又有少旋蒸除去溶剂，残留物柱层析分离得白色泡沫状固体1. 5g ；

6)脱保护基与成盐

2g经水解与酰氨化得到的白色泡沫状固体溶解于二氯甲烷中，加入1ml三氟乙酸，反应3小时后，倒入冰水中，中和，萃取，浓缩后加入10ml乙醇，再一次加入质量分数85%磷酸水溶液1. 20g后，温度升至70〜74°C，加入磷酸西他列汀晶种，在室温下放置18h，过滤得晶体，用乙醇洗，40°C下真空干燥，得白色粉末状固体磷酸西他列汀水合物。