抗高血压新药阿折地平

发布日期:2023/1/29 13:18:14

背景及概述

阿折地平(Azelnidipine)是一种新型的二氢吡啶类钙通道阻滞剂，其片剂具有很好的降压作用，临床上广泛用于轻症或中等症状原发性高血压，肾障碍伴高血压以及重症高血压等的降压。该药由日本Sankyo和Ube Industries公司共同研制开发，于2003年5月下旬获准在日本上市，商品名为Calblock tabs，目前已在世界上十几个国家上市，国内还没有上市本品。本文对该药的构效关系、药理毒理研究、国外临床研究状况及国内市场开发前景进行综述[1]。

图1 阿折地平结构式

构效关系

与其他2-氨基- 1，4-二氢吡啶衍生物相比:①本品在1，4-二氢吡啶环上的2位用氨基取代，增加了分子的亲水性，能有效克服硝苯地平、尼卡地平起效过快，效力不持久的缺点;② 3位成酯边链上引入的氮原子，及该氮原子所成的四元环可使其与氧之间形成距离，增加了该药的tmax及t12;③在5位的成酯边链上引入了体积比较大的取代基，也使该药的tmax及t12增加。

药理学

作用机制及特点　

作用机制是通过抑制钙离子进入可兴奋的组织，引起外周血管和冠状血管舒张而起到降压作用。本药的特点:本品降压作用徐缓而持久，与其他长效的钙离子阻滞剂降压效果相似，但急性血管扩张、头痛以及颜面潮红等副作用的发生率明显降低，长期使用无心率增加的反应(有心率低下的趋势)。在避免综合症发作方面是非常有效的。

药效学　

阿折地平对动脉平滑肌细胞钙通道具有选择性阻滞作用，它能扩张血管，降低外周血管阻力和动脉压，舒张外周血管的作用是硝苯地平的5～ 10倍;降低冠状血管阻力和增加冠状窦血流;改善心脏和肺的血流动力学;对血小板的活化作用有抑制作用。同时通过扩张外周小动脉，使外周阻力(后负荷)降低，从而减少心肌耗能和氧需求;扩张冠状动脉，解除冠状动脉痉挛，具有缓解心绞痛的作用。

药动学　

阿折地平口服吸收良好，血浆药物浓度达峰时间为2～ 3h，半衰期为19～ 23h。给药后24h的血浆中浓度于给药2日后达恒定值，而且迅速达常状态。空腹时给药的Cmax及AUC0～ ∞分别为餐后给药的38%和69%。没有活性代谢产物。主要的代谢部位在小肠及肝脏，通过CYP3A4作用使二氢吡啶环氧化。药物及其代谢物主要通过尿排泄，患肝病者其消除半衰期延长。血浆蛋白结合率:本品离体血浆蛋白结合率为90%～ 91%，主要是与脂蛋白的非特异性的结合。外国人数据，健康成人男子4例以14C-阿折地平4mg单剂量口服给药，给药后7日尿中及粪中的总给药放射性活度排泄率分别为26%和63%。

毒理学　

该药对雄性大、小鼠的LD50分别为1971和979mg·kg- 1，对雌性大、小鼠则为1267和785mg·kg- 1。在亚急性毒性实验中，大鼠经口给予阿折地平，剂量分别为每日1、3、10或30mg·kg- 1，连续90天。剂量为10～ 30mg·kg- 1组的大鼠出现腹胀，体重增加抑制，饮水量增加，尿中K+排泄量减少，尿量和尿中Na+、Cl-排泄量增加，肌氨酸酐值、GOT、GPT、血糖上升等反应，甚至出现死亡。阿折地平的无毒剂量为每日3mg·kg- 1。阿折地平不影响妊娠、分娩或哺乳，对胚胎或胎儿无不良影响。阿折地平无致基因突变或致畸作用。

国外临床研究评价

国外双盲比较试验，轻症或中等高血压症患者208例以本品8～ 16mg 1日1次12周间连续口服给药的有效率为72. 6%(双盲比较法)。

临床试验表明，含轻症或中等高血压症756例患者对象的双盲比较试验，以本品8～ 16mg给药的有效率为73. 7%。

重症高血压症30例及肾障碍伴高血压症患者29例的本品有效率分别为86. 7%和69. 0%。

长期临床试验结果表明，轻症或中等症状原发性高血压症患者95例采用本品8～ 16mg单独1日1次52周间口服给药的有效率为87. 4%。轻症或中等症本态性高血压症患者172例采用本品合用1日1次52周间口服给药的有效率为76. 7%。

原发性高血压病人在服用阿折地平后可显著降低在测力运动期间的血压，而且对心脏功能没有影响。一项随机、双盲、安慰剂对照组、交叉临床试验表明，阿折地平对病人的血液动力学和神经激素对运动的响应均无影响。当使用剂量为8. 0mg·d- 1，连续使用4周以后，病人静止期血压从158± 10mmHg降低至145± 14mmHg;收缩压从97±7mmHg下降至90± 9mmHg。与此同时，交感神经活动并不受影响。

副作用　观察对象1103例中副作用(自他觉症状及临床检查值异常)的报告159例(14. 4%)。主要有头痛、头重感(1. 1%)，心悸(0. 6%)，起立眩晕(0. 5%)，便秘(0. 5%)，走路不稳(0. 5%)，颜面红潮(0. 5%)，ALT(GPT)上升(2. 5%)，AST(GOT)上升(1. 7%)，LDH上升(1. 4%)，尿酸上升(1. 4%)。65岁以上的老年患者383例中发生副作用48例(12. 5%)。