盐酸金刚乙胺的合成

背景及概述

流感病毒是严重呼吸道疾病的主要致病因子，定期的流行导致巨大经济损失。盐酸金刚乙胺，通过结合Ｍ2质子通道并阻止H＋离子流入病毒粒子，抑制病毒穿入敏感细胞和释放核酸的过程，使病毒的增殖受到抑制。由美国公司研发，1987年首先在法国上市，1993年美国FDA批准用于预防和治疗型流感病毒感染，临床疗效优于金刚烷胺。此药吸收快且不良反应少，且成人、儿童及有高度危险的老年人均可用药，故药物安全性较好。

制备

虽然已上市三十多年，但目前有关其合成方法的研究报道较少，多以金刚烷为原料，经溴化，取代得到金刚烷甲酸，再经过酰化，甲基化得到金刚烷甲基酮，再还原得到金刚乙胺，最后与盐酸成盐。大多需要用到昂贵且剧毒的金属催化剂，反应条件苛刻，安全性差，操作繁琐，反应时间较长，不利于工业化大生产，因此对其合成工艺进行深入研究，具有重要意义。

本文在文献[1]报道的基础上对该化合物的合成方法进行了新的探索和优化，我们决定采用金属活性较强的钠活化丙二酸二乙酯，形成丙二酸二乙酯的钠盐，再进行缩合，这样既可以达到活化的效果，提高金刚烷甲基酮收率，也不至于反应过于剧烈，反应条件温和。采取以1-金刚烷甲酸为原料，利用丙二酸二乙酯一锅反应制得金刚烷甲基酮，然后和盐酸羟胺反应成肟，然后用雷尼镍催化还原肟得到金刚乙胺，最后通入盐酸得到盐酸金刚乙胺，收率以化合物6计为85%，结构经1H-NMR确证合成路线见图1。

图1 盐酸金刚乙胺合成路线

化合物的合成

2的合成

在干燥的500mL三颈瓶中加入金属钠与100mL石油醚，在室温下缓慢滴加丙二酸二乙酯和50mL石油醚的混合溶液，室温搅拌至金属钠反应完全。

3的合成

在100mL的单颈瓶中加入金刚烷甲酸和氯化亚砜，回流4h，反应完毕后，减压蒸馏除去过量的二氯亚砜，冷却得白色金刚烷甲酰氯晶体，加入50mL石油醚溶封口解备用。

4的合成

将上述50mL溶有金刚烷甲酰氯的石油醚溶液，缓慢滴入丙二酸二乙酯的钠盐反应液中，室温搅拌8h。加入200mL蒸馏水，搅拌至澄清，水层用石油醚萃取，合并有机相，旋蒸得到淡黄色油状物。

5的合成

向黄色油状液中加入8mL浓硫酸，24mL蒸馏水，80mL冰醋酸，回流8h，反应结束后冷却至室温，将反应液倒入装有600mL蒸馏水的烧杯中，静置，重结晶得到白色针状结晶，以1-金刚烷甲酸计收率93%。

6的合成

在100mL单口瓶中加入的金刚烷甲基酮和盐酸羟胺，5mL无水乙醇，5mL吡啶，搅拌下回流反应3h，冷却至室温后过滤，滤饼水洗至中性，干燥后得到白色固体，收率95%。

1的合成

在压力釜中，加入化合物6，无水乙醇，在55℃和催化剂作用下，连续反应21h，过滤，滤液减压浓缩，再加入乙酸乙酯60mL，通入干燥氯化氢气体至ｐH＝1，过滤，滤饼用少量乙酸乙酯洗涤，无水乙醇重结晶，过滤，干燥，得白色粉末状固体1，收率85%。

结论

结合现报道的方法，改进工艺提出一种合成盐酸金刚乙胺的新方法。新线路的特点在于：在2的合成中选用金属活性较大的金属钠活化丙二酸二乙酯，使后续产物化合物5收率提高至93%；在1的合成通过单因素实验确定了较佳的还原条件，即选用1.0%的Raney-Ni为催化剂，55℃下反应21h可使化合物1的收率约85%。与原路线相比，步骤减少，缩短了反应时间，反应活性提高，为盐酸金刚乙胺的研究和工业生产提供一定的参考。

参考文献

[1]蔡小华，刘志华，胡薇，等.盐酸金刚乙胺的合成[J].化学研究与应用,2003,(1):125-126.