左氧氟沙星半水合物的制备工艺

背景及概述

氟喹诺酮类药物左氧氟沙星半水合物(levofl oxacin hemihydrate，1) 广泛应用于临床已 30年，主要制剂为片剂和注射剂，它微溶于水、丙酮、乙醇和甲醇，极易溶于乙酸、DMSO、DMF、DMA 和乙腈[1] 。其有效成分左氧氟沙星 (2) 具有多种不同的晶型，其中无水的晶型有α、β和γ 3 种，而含有水的晶型结构有 2 种，即一分子水的结晶物和半分子水的结晶物 1。根据文献报道，2 的药用晶型为半水合物 1。

制备

多年来有效制备左氧氟沙星半水合物的方法较少。有专利指出无水物、一水合物和半水合物三者之间会随着溶剂中水分含量、制备温度和反应时间的不同而相互转化。文献中描述 2 粗品用混合溶剂重结晶，混合溶剂由含水的乙醇和乙酸乙酯、或氨水和乙醇组成，但生成的产品是一水合物和左氧氟沙星半水合物的混合物。

文献报道采用重结晶纯化制备左氧氟沙星半水合物的方法，使用的溶剂是昂贵的高沸点的非质子极性溶剂，如 DMSO、DMA、丙二醇单甲醚、乙腈和正丁醇，属于毒性较大的第二类或第三类有机溶剂。由于其沸点高，即使通过长时间的减压干燥也难以使溶剂残留量符合药物的允许标准。有报道采用低沸点的混合有机溶剂体系纯化制备左氧氟沙星半水合物的方法。由于 2 实际上是一个有机酸，并且具有多个极性官能团，因此在甲醇、乙醇、乙酸乙酯等这些溶剂中的溶解度很小，只能用大量有机溶剂溶解粗品，此法大大降低了工厂的设备利用率。可见，寻找一种简便可靠、成本低廉而有质量保证的工艺方法是目前生产左氧氟沙星半水合物的迫切任务。

硫酸钠十结晶水合物 (Na2SO4 ·10H2O) 是一个无毒无味的白色结晶，在化学反应范畴中属于中性盐类，惰性，不参与大多数的化学反应。它在加热过程中会逐步缓慢地失去十分子结晶水，在 32.4 ℃时十分子结晶水全部失去成为无水硫酸钠。利用它的化学稳定性、药理安全性以及物理定量脱水特性，本研究将Na2SO4 ·10H2O作为制备左氧氟沙星半水合物的定量水分的来源。

本课题组发现了更方便和更可靠地制备左氧氟沙星半水合物的工艺方法 ( 图 1)，即在甲醇或乙醇溶剂体系中，逐步缓慢加热，促使Na2SO4 ·10H2O释放出所含水分，从而可以保证专一性地生成所需的左氧氟沙星半水合物，而不被一水合物所污染。加热分二阶段：于 33 ～ 35 ℃保温 1 h，再升温至 65 ～ 70 ℃，保温 2 h，经纯化可得到纯度大于 99.8％的产品左氧氟沙星半水合物，收率为 95％。左氧氟沙星半水合物的水分经卡尔费休法和元素分析确证，晶型经 粉末 X- 射线衍射分析，其特征值与文献报道一致，质量经全检符合企业自拟用于世界卫生组织 (WHO) 注册标准，同时也符合美国药典38 版 (USP38) 标准。

图 1 1 的合成路线

实验部分

将无水乙醇 (1680.0 L) 和 2( 自制，99.6％，210.0 kg，581.4 mol) 依次加至反应釜中，室温搅拌下，加入 Na2SO4·10H2O( 温州市化学用料厂，99.5％，63.0 kg，195.5 mol)。釜内缓慢升温至 33～35 ℃，保温 1 h，再升温至 65～70 ℃，保温 2 h。降温至 55～60 ℃，过滤，滤除硫酸钠固体。滤液于 78～80 ℃常压浓缩至 630 ～ 735 L。生成的浆状物控温至 10～15 ℃，继续搅拌析晶 3 h，离心、甩干，滤饼用冰冷无水乙醇 (210 L) 淋洗、甩干。氮气保护下，滤饼于 30 ～ 35 ℃减压干燥得淡黄色固体 1(204.4 kg，95％ )，纯度 99.94％。

参考文献

[1] MORRISSEY I, HOSHINO K, SATO K, et al．Mechanism of differential activities of ofloxacin enantiomers [J]．Antimicrob Agents Chemother, 1996, 40(8): 1775-1784．