选择性5-HT1F受体激动剂拉米地坦

背景及概述

偏头痛在临床常见，症状为发作性单侧或双侧搏动样头痛，伴有恶心、呕吐、畏光及畏声等，通常持续 4-72h，可严重影响患者的生活质量，全球范围内的患病率每年为15%-18%。偏头痛通常采用非甾体抗炎药、麦角类生物碱、曲坦类药物治疗，但现有药物多数不良反应较多，疗效维持时间短，易复发。麦角类生物碱为非选择性 5-羟色胺1(5-HT1)受体激动剂，曲普坦类为5-HT1B受体激动剂，这些药物的应用是基于因脑部血管扩张导致头痛发生的假说，但因它们具有血管收缩作用。不能用于心脑血管疾病患者。另外，曲坦类药物对40%-70%的偏头痛患者治疗效果不明显，因此仍需积极开发新的药物。

拉米地坦(lasmiditan，Las.商品名为Reyvow)为一种5-HT1f 受体激动剂，由Eli Lilly制药公司研制，于2019年10月获美国食品和药物管理局批准用于治疗急性偏头痛。拉米地坦的分子式为 C19H18F3N3O2.0.5，分子量为 436.41，化学结构式见图1。拉米地坦口服给药，根据病情一次可给予 50、100 或 200 mg，24h 内最多给药一次[1]。

图 1拉米地坦化学结构式

药理作用

5-HT在头痛的发病过程中发挥重要作用。5-HT 受体包括5-HT1至5-HT77个亚家庭，5-HT1受体又分为 A、B、D、E和F这5种亚型，与偏头痛的发病密切相关。近年来研究显示，偏头痛发作时激活三叉神经纤维，引起降钙素基因相关肽(calcitonin gene-related peptide，CGRP)大量释放。而三叉神经部位突触前5-HT1f，受体的激活可抑制CGRP的释放。并阻滞三叉神经尾核内神经元信号传导，从而产生抗偏头痛作用。拉米地坦可刺激5-HT1f受体，抑制三叉神经的活性。拉米地坦对5-HT1f受体具有较强选择性。对5-HT1f受体的亲和力(K值为2.21nmol·L)远高于其他5-HT 受体，比对 5-HT.受体的亲和力强 440倍[n]。临床研究表明拉米地坦对血管无收缩作用。

药动学

口服给药时拉米地坦吸收迅速，达到血药浓度峰值(cmax)的时间(tmax)为1.8h，与高脂饮食同服时cmax和药时曲线下面积(AUC)分别增加 22%和19%，tmax延迟1h。拉米地坦血浆蛋白结合率为55%-60%，t1/2为5.7h。酮基还原为其主要的代谢途径。拉米地坦主要通过尿液排出，占给药量的66%(原型药物占3%)。年龄、性别、种族及体重对 Las 的药动学参数无明显影响。与健康受试者比较，严重肾功能受损时 Las 的 AUC 和 cmax分别增加 18% 和 13%，因此无需根据肾功能调整剂量。与正常肝功能患者相比，轻、中度肝功能损伤患者服用 Las 后的 AUC 分别增加 11% 和 35%, cmax分别增加 19% 和 33%。这些改变不会产生有临床意义的影响。Las 尚未在严重肝功能损伤的患者中进行研究。

药物相互作用

拉米地坦不经细胞色素P450(CYP450)代谢。因此CYP450抑制剂或诱导剂对拉米地坦的药动学参数无明显影响。临床研究表明拉米地坦与舒马曲坦、普荼洛尔或托吡酯合用时无潜在的相互作用。

临床疗效

一项随机、多中心、安慰剂对照、双盲、成组序贯、适应性治疗分配、概念验证和剂量探索性Ⅱ期临床研究表明，纳入130例偏头痛患者，88例静脉注射拉米地坦2.5-45 mg，42 例接受安慰剂治疗。给药2h后，拉米地坦10-45mg组头痛缓解率为54%-75%，安慰剂组为45%;在患者总体评价得分及补救药物的应用方面拉米地坦组也都有明显改善。

一项随机、安慰剂对照Ⅱ期临床试验。512例偏头痛患者随机分配至拉米地坦50、100、200、400mg 组和安慰剂组,治疗2h后头痛缓解率分别为 43%、64%、51%、65%和25.9%，与安慰剂组比较，拉米地坦4个剂量组分别改善了17.9%(P=0.022)、38.2%(P<0.0001)、28.8%(P=0.0018)和 38.7%(P<0.0001)。

一项随机、双盲、安慰剂对照期临床研究，患者年龄≥18岁、头痛史≥1年、每月头痛发作3-8次，中重度偏头痛发作4h内未缓解，且允许有心血管病史的患者参与。3 005 例偏头痛患者随机分配至拉米地坦200、100、50mg组和安慰剂组。结果发现给药2h后，头痛症状消失率分别为38.8%(P<0.001)、31.4%(P<0.001)、28.6%(P=0.003)和21.3%，无恶心和无畏声症状率分别为48.7%(P<0.001)、44.2%(P<0.001).40.8%(P=0.009)和 33.5%。

安全性

拉米地坦50、100、200 和400 m 组不良事件发生率分别为 65%、72%、86% 和 84%，安慰剂组为22%，多数属轻中度，其中疲劳、眩晕、感觉异常及嗜睡常见。拉米地坦 200、100、50mg组不良事件发生率分别为 39.0%、23.6%和 25.4%，安慰剂组为 11.6%。常见不良事件包括头晕、嗜睡及感觉异常，试验中心血管相关事件发生率低(0.5%)。共报告严重不良事件5例次，其中2例考虑与治疗相关(拉米地坦 100mg组肌张力障碍1例，拉米地坦200mg组晕厥1例).拉米地坦200mg 组1例因不良事件致治疗中断。主要不良事件包括眩晕(18.6%)、嗜睡(8.5%)及感觉异常(6.8%)。随着用药次数的增多，不良事件的发生率通常会降低，且无严重不良事件及心血管事件发生。

结语

拉米地坦为一种选择性 5-HT1f受体激动剂，临床研究表明其治疗偏头痛效果满意，可明显增加无头痛患者比例，降低头痛先兆症状发生率。拉米地坦无明显血管收缩作用，适用于伴心血管疾病的患者。拉米地坦具有较好的耐受性，长期用药安全可靠，常见的不良反应包括眩晕、疲劳、感觉异常等。拉米地坦的上市为偏头痛急性发作的治疗提供了一个重要的治疗选择。

参考文献

[1]RAFFAELLIB，ISRAEL H, NEEB L，etal The safety and efficacy of the 5-HT1f receptor agonist lasmiditan in the acute treatment of migraine [J] .Expert Opin Pharmacother , 2017,18(13):1409-1415.