阿仑膦酸钠三水合物的应用与合成方法

阿仑膦酸钠三水合物（Alendronatesodium1）化学名为4-氨基-1-羟基亚丁基-1,1-二膦酸一钠盐三水合物，由意大利Gentili公司研制，于1993年6月在意大利首先上市。美国FDA已批准其为骨质疏松症的治疗药物，它具有强力抑制骨吸收、降低骨转换、防止骨丢失、增加骨量、降低骨折发生率等作用，其治疗剂量不引起矿化障碍。此外，阿仑膦酸钠对绝经后骨质疏松症和原发性骨质疏松症都有预防及治疗作用。目前双膦酸盐药物在我国尚处在临床应用的初始阶段，但近几年取得了突飞猛进的进展，市场应用前景广阔。

阿仑膦酸钠三水合物的合成方法

文献报道的阿仑膦酸钠三水合物的合成方法反应条件比较苛刻，而且用到毒性较大的甲醇，氯仿和氯苯，有机溶剂残留量容易超标，产率低，产品纯度低，污染环境，不符合药用标准，不利于工业化生产。

目前有研究提供了一种工艺原料易得，操作简便，收率高，产品纯度高，环境友好且符合药品生产要求的阿仑膦酸钠的制备方法。主要特点是以离子液体为反应介质合成了新药阿仑膦酸钠，与现有技术相比，该方法具有反应条件温和，操作简单，产品易于分离纯化，产率高，纯度高，有关物质及有机溶剂残留量很小，符合药用标准，对环境友好，离子液体既可作反应介质又起催化作用等优点。而且反应结束后，离子液体可以回收并有效地多次重复利用。该合成方法为药物合成提供了一条绿色有效的合成新途径。同时，离子液体所具有的能够回收并重复使用的独特性能（回收时把用过的离子液体旋蒸，在110℃烘至恒重即可循环利用），不仅解决了因排放带来的环境污染问题，而且还避免了在化学反应中反应介质一次性消耗所造成的资源浪费，这些优点都使得离子液体这一绿色反应介质在药物合成中具有良好的应用前景^[1]。

具体合成步骤如下：

（1）将4-氨基丁酸、亚磷酸和离子液体依次加入到反应釜中，加热至60-65℃时加入三氯化磷，控温55-65℃反应，反应结束后冷却降温，于20℃时加入去离水，加入去离子水过程中控温低于30℃，然后滤除不溶物，滤液加热回流，回流完毕后用冰浴冷却，再用质量浓度为50%的氢氧化钠溶液调节pH为4.3，析出固体，搅拌后抽滤，滤饼用去离子水清洗两次后再用体积分数为95%的乙醇清洗得到粗品阿仑膦酸钠；

（2）向粗品阿仑膦酸钠中加入去离子水，其中每15g粗品阿仑膦酸钠中加入1L去离子水，加热回流，热滤，滤液静置析出，抽滤，滤饼用去离子水洗涤，然后干燥得到白色结晶性粉末阿仑膦酸钠三水合物。

参考文献

CN104558028A 一种阿仑膦酸钠的制备方法