头孢呋辛钠的应用与合成

头孢呋辛钠，英文名为Cefuroxime sodium，分子式为C₁₆H₁₅N₄NaO₈S，相对分子质量446.4，化学名称为(6R,7R)-7-[2-呋喃基(甲氧亚氨基)乙酰氨基]3-氨基甲酰氧甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸钠盐，其结构式如下图所示；常温常压下，头孢呋辛钠呈白色、类白色或略带微黄的粉末状或者结晶状，无臭，味苦，可潮解，易溶于水，微溶于甲醇，在乙醇、丙酮、氯仿等有机溶剂中不溶。头孢呋辛钠是 β-内酰胺类抗生素，属头孢菌素类，晶体在空气中易降解，可与盐酸等酸反应生成头孢呋辛酸（Cefuroxime acid），而头孢呋辛酸可与碳酸钠、碳酸氢钠、乳酸钠等碱反应制备头孢呋辛钠。^[1]

临床应用

头孢呋辛钠可与细菌合成细胞壁所需的青霉素结合蛋白酶（Penicillin Binding Protein, PBP）结合，当药物与该酶结合后，PBP酶便失去活性，从而使细菌细胞壁合成受阻，导致细菌细胞壁缺损、水分内渗、细胞肿胀等，进而达到灭菌的作用。由于人体的真核细胞没有细胞壁，因而不会受药物影响。头孢呋辛钠是第二代头孢菌素，兼具代和第三代头孢菌素的优点，在临床上一般作粉针剂注射使用。大多数头孢菌素类抗生素由于β-内酰胺酶的水解而使活性降低，导致对革兰氏阴性菌的抗菌性减弱，而且在血液中容易与血清蛋白结合，使得药物浓度降低，治疗效果变得不明显。而头孢呋辛钠的7位侧链的空间位阻较大，可阻碍亲电试剂和亲核试剂的进攻，胺解更困难，增加了在人体内的稳定性和流动性，因此不仅对革兰氏阳性球菌有很强的抗菌活性，而且对革兰氏阴性球菌以及部分厌氧菌也有很好的抗菌活性，另外，头孢呋辛钠对一些耐甲氧西林的菌株引起的感染也有很好的治疗效果。

头孢呋辛钠在体内不会被肝脏代谢，以原形经肾脏排出体外，对人体的副作用非常小，过敏反应也极少见，对大多数人群都适用（如小孩、孕妇），在医学上被广泛应用于呼吸道感染、皮肤软组织感染、耳鼻喉感染、泌尿系统感染、妇产科感染等的治疗，也用于手术前后的预防感染等领域。^[1]

合成方法[2]

文献报道的头孢呋辛钠合成路线有多条，Glaxo公司最初的专利中，以7ACA为原料，经过多达8步的合成反应，最终得到目标产物。因起始物7ACA的氨基和羧基均需保护、脱保护，反应步骤长，收率很低，实际上并没有工业化价值。此后，陆续有不断简化的工艺路线披露出来,逐渐形成了易于工业化的工艺路线。主要的工艺路线是以7ACA为起始物，先经水解制成中间体3-去乙酰基-7-氨基头孢烷酸（3-deacety1-7-anmino-cephalosporanic acid, DACD)，再经7位的甲氧亚氨基呋喃乙酰化、3位的氨甲酰化，得到头孢呋辛酸或钠。

路线一以7ACA为起始物，水解得DACA，然后将3位的羟甲基改造为氨甲酰氧甲基，再将7位氨基酰化，引入侧链2-（2-呋喃基）-2-甲氧亚氨基乙酸(2-(2-fury1)-2-(methoxyimino)-acetic acid，SMIA）得到头孢呋辛酸，与成盐剂成盐后制得头孢呋辛钠，或制成头孢呋辛酯。

路线二以7ACA为起始物，水解得DACA，先进行7位氨基的酰化将侧链引入，得到3-去氨甲酰基-头孢呋辛酸（3-decarbamoyl cefuroxime acid, DCCFA)，再进行3位的羟甲基改造，同样可得头孢呋辛酸，进一步反应制得头孢呋辛钠或酯。

路线三以7ACA为起始物，溶解后，进行7位氨基酰化，在位水解，得到3-去氨甲酰基-头孢呋辛酸，再将3位羟甲基改造得到头孢呋辛酸，进一步成盐或酯化。

路线四 Enrico Siviero等以7-谷氨酰基-去乙酰基ACA为起始物，3位经氨甲酰化，再以酶法水解脱去7位的谷氨酸，最后进行7位的氨基酰化，得到头孢呋辛酸。

DACA或7ACA的3位羟甲基的氨甲酰化，可采用三氯乙酰基异氰酸酯( Trichloroacetyl isocyanate, TCI）或氯磺酰异氰酸酯（Chlorosulfonylisocyanate, CSI)，现多采用后者；7位的侧链酰化，采用2-（2一呋喃基）-2-甲氧亚氨基乙酸的酰氯、酸酐或者活性酯，以酰氯的使用最为多见；4位羧酸的成盐剂多选用异辛酸钠。

光谱学信息

核磁共振（NMR）：^[3]

¹HNMR(d₆-DMSO): 9.72(d, 1H), 7. 83(bs, 1H), 6.63-6.7(rn, 4H), 5.60(S, 1H ), 5.04(d, 1H), 4.86-4.75(dd, 2H), 3.90(S, 3H), 3.49-3.21(m, 2H).

¹³CNMR(d₆-DMSO): 164.3, 161.9, 161.7, 156.9, 145.5, 145.3, 145.0, 134.3, 113.4, 112.9, 112.0, 63.8, 63.3, 58.2, 57.2., 25.3.

核磁谱图^[4]

紫外光谱^[2]

溶剂:H2O  λmax(nm):274  ε(×104):1.70  E:387.12  归属:呋喃环

紫外吸收光谱的主要吸收为π→π*跃迁，归属为双键的K带吸收。

红外光谱^[2]

主要的吸收峰归属为:3257，3365，3255 cm^-1为氨基伸缩振动;3060 cm^-1为不饱和碳氢伸缩振动;2937，2819，1401，1331cm^-1为饱和碳氢伸缩振动和弯曲振动;1758cm^-1为β-内酰胺爰基伸缩振动;1698，1668cm^-1为羰基伸缩振动;1626，1331cm^-1为羧酸盐的非对称和对称伸缩振动。

图谱给出了酰胺、羰基、羧酸盐、不饱和碳氢和饱和碳氢的信息。^[4]

参考文献

[1] 王慧慧. 头孢呋辛钠反应及结晶过程研究[D]. 天津大学, 2015, 1-2.

[2] 赵卫良. 头孢呋辛的合成研究[D]. 山东大学, 2005, 14-15.

[3] 李爱军, 周雪琴, 刘东志. 头孢呋辛钠合成工艺优化[J]. 天津大学学报, 2007(11), 40(11): 1342-1345.

[4] T. Wozniak, J. Hicks, K. Florey (Ed.), Analytical Profiles of Drug Substances, vol. 20, Cefuroxime sodium, San Diego, 1991, pp. 209–237.