奥美拉唑硫醚的应用与制备方法

奥美拉唑由阿斯利康(AstraZeneca)开发，已在美国、欧盟、日本和中国等国家上市，为质子泵抑制剂。用于治疗胃溃疡等疾病。化合物5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-2-基)甲硫基]-1-H苯并咪唑(奥美拉唑硫醚)是合成奥美拉唑钠、奥美拉唑镁及奥美拉唑的重要中间体。

奥美拉唑硫醚的合成

奥美拉唑硫醚中硫醚基可被选择性氧化成“S”构型的亚砜。目前常见的氧化体系为D-酒石酸二乙酯/钛酸四异丙酯/水/N,N-二异丙基乙胺/过氧化氢异丙苯的复配体系。钛酸四异丙酯水解产物异丙醇在氧化体系中尤为重要，因而要严格控制氧化反应中的水分。由于奥美拉唑硫醚的含水量难以控制，导致氧化反应体系含水量也不受控制，如果含水量较多，则氧化反应不能进行。这样使得工艺不稳定，无法放大。所以，开发一个能严格控制奥美拉唑硫醚水分的工艺是该原料药的研究难点，目前尚未有文献报道。

A M Corwe,R J Ife等在Journal of Lablled Conpounds andRadiopharmaceuticals,1986,21～33中首次报道了奥美拉唑硫醚的合成方法，该方法在2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐和2-巯基-5-甲氧基-1H-苯并咪唑缩合反应完毕后，通过减压浓缩掉溶媒，残余物直接用于后续氧化反应。该方法的缺点为直接浓缩不经分离，产物水分无法得到控制，直接影响选择性氧化的效果。

专利CN107892683中以2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐和2-巯基-5-甲氧基-1H-苯并咪唑为原料，缩合反应完毕后滴加水使产品析晶，然后过滤干燥。该方法的缺点为：通过水甲醇条件析出固体状态较差，容易成油结块，且产品与水产生水合物，干燥无法除去水分。水合物中所含水分已超过氧化体系所需水分，直接影响后续氧化。

安徽医药Anhui Medical and Phamaceutiacl Journal 2005Dec；9(12)中，以2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐和2-巯基-5-甲氧基-1H-苯并咪唑为原料进行缩合，反应完成后进行浓缩，然后用乙酸乙酯/水体系进行萃取，通过无水硫酸钠干燥后，析晶过滤，干燥得奥美拉唑硫醚。该方法的缺点为：由于水中水分含量较高，干燥效果随规模差异性较大，析出固体为水合物晶型，通过干燥无法清除水分残留，所得产物含水率仍然较高，直接影响后续氧化。

近期有研究提出一种新的合成方法^[1]，与之前的方法相比优势明显。该法以2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐和2-巯基-5-甲氧基-1H-苯并咪唑为原料，缩合后将缩合反应液浓缩，并通过置换甲醇和分相将产物萃取到有机相中，然后将有机相浓缩，并使用丙酮置换剩余溶剂，之后再次加入丙酮进行冷却析晶，将晶体过滤干燥后即可得到奥美拉唑硫醚。本发明利用丙酮与水互溶的原理，使析晶在丙酮环境中进行，减少析晶时产品的含水量，进而得到含水率低于0.2％的奥美拉唑硫醚；并且本发明提供的制备方法工艺重现性高，适合大规模生产。实施例结果表明，本发明制备的奥美拉唑硫醚含水率低，在进行选择性氧化时选择性高、稳定性高、可控性强、可重现性好，所得奥美拉唑钾盐的收率可以达到89.9％，纯度可以达到99％左右，异构体含量仅为0.05％左右。

参考文献

CN110627771B 一种艾司奥美拉唑硫醚的制备方法