间氟苯甲酸的应用转化

间氟苯甲酸，英文名为3-Fluorobenzoic acid，常温常压下为白色至灰白色结晶粉末。间氟苯甲酸属于苯甲酸类衍生物，可用作有机合成和医药化学中间体，可用于含氟药物分子的修饰和生产，也可用于液晶材料的制备。此外，间氟苯甲酸在化学基础研究和精细化学品生产中也有一定的应用。

应用转化

间氟苯甲酸可用作有机合成和医药化学中间体，在含氟药物分子和生物活性分子的合作中有一定的用途。在有机合成转化中，间氟苯甲酸结构中的羧基单元可以硼烷的作用下还原成相应的羟基，也可以在硫酸的作用下和醇类化合物或者胺类化合物进行缩合反应生成一系列的酯或者酰胺类衍生物。

图1 间氟苯甲酸的应用转化

在100毫升圆底烧瓶中加入3-氟苯甲酸（700.6毫克）、干燥的二氯甲烷（15毫升）和催化量的DMF，然后将反应混合物冷却到0度，搅拌该混合物5分钟再将草酰氯（0.56毫升，1.3当量）小心地滴加到反应混合物中。在室温下将反应混合物搅拌反应12小时，反应结束后将反应混合物直接在减压下浓缩即可得到酰氯产物。[1]

图2 间氟苯甲酸的应用转化

将3-氟苯甲酸（1g）在甲醇（20mL）中的混合物搅拌数分钟，然后向该混合物中加入浓H2SO4（1mL），将该混合物加热至回流并在这个状态下搅拌反应12小时。通过薄层色谱法监测反应进度，反应结束后向混合物中加入二氯甲烷(30mL)，用蒸馏H2O（3×20毫升）萃取反应混合物，然后分离出有机相，在无水Na2SO4上干燥有机相并在真空下蒸发即可得到相应的酯类产物。[2]

图3 间氟苯甲酸的应用转化

将3-氟苯甲酸（0.25毫摩尔，35毫克）、三苯基膦（0.5毫摩尔，131.2毫克）和无水二氯甲烷（5毫升）装入一个装有磁性搅拌棒的干燥反应瓶中，盖上瓶盖并用冰浴将混合物冷却到0度。往反应混合物中一次性加入N-溴代琥珀酰亚胺（0.525毫摩尔，94毫克），将反应混合物在冰浴中搅拌反应两分钟。反应结束后，移除冰浴搅拌反应混合物15分钟。通过微吸管往反应混合物中加入三乙胺氟化氢的络合物（0.5mmol，82mL），在室温下搅拌反应混合物2小时。用己烷（20 mL）稀释反应混合物，搅拌反应混合物10分钟，以沉淀出大量的琥珀酰亚胺和三苯基氧化膦。将沉淀物通过一个短硅胶垫（2厘米厚x 3厘米直径）进行过滤即可得到3-氟苯甲酰氟。[3]

图4 间氟苯甲酸的应用转化

在氮气环境下，在一个100毫升的三颈烧瓶中将3-氟苯甲酸（32毫摩尔）溶解在无水甲苯（21毫升，1.5M）里，在室温下依次加入几滴无水DMF（126μL，1.6mmol，0.05当量）和SOCl2（3.0mL，41.5mmol，1.3当量）。将混合物加热至70度并在此温度下搅拌反应1小时。反应结束后将反应混合物冷却至室温，然后用N2吹扫反应混合物15分钟，以清除多余的SOCl2。在另一个三颈烧瓶中，在N2氛围下，将3-氟苯甲酸（32毫摩尔，1.0当量）悬浮的无水甲苯（21毫升，1.5兆）里，然后向该混合物中加入无水吡啶（3.1毫升，38.3毫摩尔，1.2当量）。再将所得溶液冷却至0度，往反应体系中加入上一步制备的苯甲酰氯溶液，滴加的过程中需要注意反应温度在20度以下。将所得悬浮液在回流状态下加热反应2小时，反应结束后将反应混合物冷却至室温，过滤沉淀物，用甲苯洗涤并蒸发滤液。将所得的残余物溶于二氯甲烷（100毫升），用10%盐酸（10毫升）清洗然后依次用碳酸氢钠（3×10毫升）和盐水（10毫升）洗涤，最后将有机层在Na2SO4上干燥，过滤并浓缩，获得相应的酸酐产物。[4]

储存条件

间氟苯甲酸具有显著的酸性，应该尽量避开碱性物质密封保存在室温，干燥的环境中。

参考文献

[1] Hoque, Md Emdadul et al Journal of the American Chemical Society, 143(13), 5022-5037; 2021

[2] Vu, Vu Van et al Journal of Chemistry, 3687182/1-3687182/8; 2017

[3] Munoz, Socrates B. et al Organic Letters, 21(6), 1659-1663; 2019

[4] Spranitz, Peter et al Synthesis, 51(5), 1263-1272; 2019