5-甲醛基呋喃-2-硼酸的医药用途和应用转化

5-甲醛基呋喃-2-硼酸，英文名为2-Formylfuran-5-boronic acid，常温常压下为米色至棕色粉末状固体。5-甲醛基呋喃-2-硼酸属于呋喃衍生物，常作为有机合成化学和药物分子制备的中间体，例如5-甲醛基呋喃-2-硼酸是为抗肿瘤药物分子拉帕替尼的关键合成中间体。

医药用途

5-甲醛基呋喃-2-硼酸是为抗肿瘤药物分子拉帕替尼的关键合成中间体。拉帕替尼是小分子4-苯胺基喹唑啉类受体酪氨酸激酶抑制剂，抑制表皮生长因子受体（ErbB1）和人表皮因子受体2（ErbB2），拉帕替尼临床上主要用于联合卡培他滨治疗ErbB-2过度表达的，既往接受过包括蒽环类、紫杉醇、曲妥珠单抗(赫赛汀)治疗的晚期或转移性乳腺癌。

应用转化

5-甲醛基呋喃-2-硼酸，可用作有机合成与医药化学中间体。在有机合成转化中，5-甲醛基呋喃-2-硼酸中的硼酸单元可以很容易地进行Suzuki偶联反应在呋喃的2号位引入一个芳基或者烷基基团，硼酸单元还可以进行自偶联反应得到并呋喃结构。此外，结构中的醛基结构可以很方便地转化为烯烃，醇以及羧酸单元。

图1 5-甲醛基呋喃-2-硼酸的应用转化

将KHF2（2.09克，26.8毫摩尔）在氮气氛围下一次性加入5-甲醛基呋喃-2-硼酸（8.93毫摩尔）在甲醇（2.6毫升，3.5M）中的溶液里，在0度下向悬浮液中滴加H2O（5.95毫升，4.5M），移除冰水浴，在室温下搅拌该混合物。通过11B NMR监测反应的进度（10分钟），反应结束后直接浓缩反应混合物并在真空中干燥过夜。用丙酮（10毫升）连续萃取来纯化粗制的固体。对混合物进行超声处理并过滤（x 3），浓缩收集的溶剂并重新溶解在最小量的丙酮（10毫升）中，向混合物中加入乙醚（20 mL），以析出产物沉淀，过滤该产品并浓缩，在真空中干燥该产品即可得到5-甲酰基呋喃-2-基三氟硼酸钾。[1]

图2 5-甲醛基呋喃-2-硼酸的应用转化

将5-甲醛基呋喃-2-硼酸（2.04克，14.6毫摩尔）和甲胺（33%的乙醇）（3.6毫升，29.0毫摩尔）溶解在甲醇（36毫升，0.4M）中，然后向反应混合物中加入3A分子筛（3克）。在20度下将该混合物搅拌反应1.5小时，然后在冰浴中将混合物冷却至0度。向反应混合物中小心地加入硼氢化钠（0.607克，16毫摩尔），加入完毕后在0度下搅拌该混合物10分钟，然后将反应混合物在20度下搅拌反应1小时，在真空中浓缩反应混合物即可得到目标产物。[2]

图3 5-甲醛基呋喃-2-硼酸的应用转化

将2-溴呋喃（100毫克，1当量）、5-甲醛基呋喃-2-硼酸（1.1当量）、醋酸钯（0.1当量）和2M碳酸钾水溶液（3当量）在氮气环境下于室温下在水中（5毫升）搅拌反应12小时，反应结束后往反应体系中加入柠檬酸（10%）中和反应混合物，用乙酸乙酯萃取反应混合物，有机相用水和盐水洗涤，并在硫酸镁上干燥，最后在真空下浓缩得到相应的粗制化合物。将反应混合物通过硅胶垫以二氯甲烷为洗脱剂进行纯化即可得到目标产物分子，产率为40％。[3]

图4 5-甲醛基呋喃-2-硼酸的应用转化

在一个Schlenk烧瓶中加入氯苯（0.25mmol）、5-甲醛基呋喃-2-硼酸（0.3mmol）、K2CO3（0.5mmol）、水（0.4mL）、异丙醇（0.4mL）和相应的钯催化剂，在25度下搅拌该混合物4小时。反应完成后用二氯甲烷（3 0.8毫升）萃取混合物三次，然后用水（0.8毫升）洗涤该混合物，将混合物在Na2SO4上干燥，在真空下除去溶剂。通过硅胶柱色谱法分离纯化残余物即可得到产品。[4]

储存条件

5-甲醛基呋喃-2-硼酸化学性质较为活泼，呋喃单元容易被氧化剂氧化而变质并且结构中的醛基也容易在空气的氧化作用下变成羧酸而变质。因此，5-甲醛基呋喃-2-硼酸需要避开氧化剂密封保存在低温（-20度）且干燥的环境中，是低温保存在惰性气体氛围下。

参考文献

[1] Molander, Gary A. et al Journal of Organic Chemistry, 74(3), 973-980; 2009

[2] Flagstad, Thomas et al European Journal of Organic Chemistry, 2019(5), 1061-1076; 2019

[3] Pomel, Vincent et al Journal of Medicinal Chemistry, 49(13), 3857-3871; 2006

[4] Han, Fangwai et al New Journal of Chemistry, 42(9), 7422-7427; 2018