噻吩-2-甲酸的应用与制备

噻吩-2-甲酸是抗癌药物雷替曲塞的重要中间体^[1-2]，在新材料和显色剂方面也有独特的应用价值^[3]。噻吩-2-甲酸也是杀线虫剂Tioxazafen的关键中间体^[4-5]。

 应用

（1）抗肿瘤药物雷替曲塞（Rahitrexed，I）的合成

  雷替曲塞是由英国Rolay Marsden与捷利康（Zeneca）制药公司于二十世纪80年代末共同开发的一种抗肿瘤药物。它是一种叶酸衍生物，可以与腺苷合成酶（Ts）结合而抑制其作用。由于其具有胸腺嘧啶合成酶特异性的抑制作用，使体内无法产生去氧核糖核酸所需的物质胸腺嘧啶，导致癌细胞内的DNA无法进行复制，从而使癌细胞停止更新而死亡，因而被广泛用于治疗晚期结肠、直肠癌。以噻吩-2-甲酸为原料，经7步反应制得雷替曲塞是最早的合成工艺。具体为：在三乙胺和叔丁醇存在条件下，2-噻吩甲酸（1）与叠氮磷酸二苯酯(DPPA)反应生成2-[N-（叔丁氧羰基）氨基]噻吩（2），然后与碘甲烷发生N-甲基化反应，再在正丁基锂、二异丙醇胺和干冰作用下发生羧化反应制得化合物（4），化合物（4）与L-谷氨酸二乙酯经缩合反应得到化合物（5），化合物）（5）在三氟乙酸中脱保护后再与化合物（7）经取代反应生成化合物（8），最后水解制得雷替曲塞。反应历程如下^[1-2]：

（2）杀线虫剂Tioxazafen的合成

杀线虫剂Tioxazafen，化学名称为3-苯基-5-（噻吩-2基）-1, 2, 4-噁二唑，孟山都公司报道开发的噁二唑类的杀线虫剂。主要用于土壤的防治害虫与线虫处理。其分子结构中不含N、P元素，合成过程中无需用到气味大、污染严重的原料，能达到清洁生产之效果，其合成路线如下。^[5]

制备方法

以噻吩为原料，经吡啶溴氢酸溴盐溴化得2-溴噻吩（1），以2-甲基四氢呋喃为溶剂制备格氏试剂，再和原甲酸三乙酯加成、水解制得 2-噻吩甲醛（2），最后以双氧水氧化得到2-噻吩甲酸（3），2步反应总收率80.9%。^[3]

以噻吩和乙酰氯为原料，在三氯化铝的催化下得到2-噻吩乙酮（T1），再经次氯酸钠氧化，氯仿反应得到目标物Tioxazafen关键中间体2-噻吩乙酸（T2），2步反应总收率87.84%。^[4]

用卤代烃和氢溴酸作为溶剂溶解噻吩（II），冷却到-10～0℃，分批投入过溴吡啶盐，在0℃以下搅拌，萃取、洗涤、蒸馏得到2-溴噻吩（III）；丙二酸二乙酯和碱金属在90℃反应，升温至100℃反应得盐，然后冷却至室温，滴加2-溴噻吩的甲苯溶液，滴毕升温至100～120℃反应，萃取，蒸馏得2-（2-噻吩）丙二酸二乙酯 （IV）；以及2-（2-噻吩）丙二酸二乙酯先在碱性条件，醇类溶剂中升温回流进行皂化反应，蒸除溶剂，加入酸升温回流脱羧，溶剂萃取、洗涤、干燥、蒸干重结晶得2-噻吩甲酸（I）。^[6]

毒理学信息

2-噻吩甲酸毒理学数据:

急性毒性：小鼠经静脉LD50：1670mg/kg，除致死剂量外无详细说明；

2-噻吩甲酸生态学数据:

该物质对环境可能有危害，对水体应给予特别注意

 光谱学信息

核磁共振（NMR）：^[7]

1H NMR (400 MHz, DMSO) δ (ppm) 13.02 (s, 1H), 7.86 (dd, 1H, J = 5.0, 1.2 Hz), 7.71 (dd, 1H, J = 3.7, 1.2 Hz), 7.16 (dd, 1H, J = 5.0, 3.7 Hz).

13C NMR (100 MHz, DMSO) δ (ppm) 163.3, 135.1, 133.7, 133.6, 128.6.

红外：IR (cm-1) (KBr) 1657. ^[7]

紫外吸收（UV）：以甲醇为溶剂， 247 (1828), 265 (1676). ^[8]

参考文献

[1] Marsham, P. R.; Hughes, L. R.; Jackman, A. L.; Hayter, A. J.; Oldfield, J.; Wardleworth, J. M.; Bishop, J. A. M.; O’Connor, B. M.; Calvert, A. H. Quinazoline antifolate thymidylate synthase inhibitors: heterocyclic benzoyl ring modifications. J. Med. Chem. 1991, 34. 1594.

[2] 党夏. 雷替曲塞合成工艺综述[J]. 安徽化工, 2016(6), 42(3): 7-9.

[3] 郭海昌. 2-噻吩甲酸的环境友好合成工艺[J]. 化工中间体, 2007(12), 12: 13-14.

[4] 张广平, 王梓鉴. 杀线虫剂Tioxazafen关键中间体2-噻吩甲酸的制备研究[J]. 精细化工中间体, 2020(8), 50(4): 18-20.

[5] 刘安昌, 冯佳丽, 贺晓露,等. 新型杀Tioxazafen的合成[J].农药, 2014(8), 53(8): 531-563.

[6] 朱金林, 沈大冬, 刘正俊. 2-噻吩甲酸的制备方法:CN 101906092[P]. 2009-06-04.

[7] Zhang, X.; Zhang, W.; Shi, L.; Guo, C.; Zhang, L.; Lu, X. Silver(i)-catalyzed carboxylation of arylboronic esters with CO2?.Chem. Commun. 2012, 48. 6292-6294.

[8] Masternak, J.; Gilewska, A.; Kazimierczuk, K.; Khavryuchenko, O.V.; Wietrzyk, J.; Trynda, J.; Barszcz, B. Synthesis, physicochemical and theoretical studies on new rhodium and ruthenium dimers. Relationship between structure and cytotoxic activity. Polyhedron. 2018, 154. 263-274.