恶拉戈利的医药用途和应用转化

恶拉戈利，英文名为elagolix，常温常压下为固体。恶拉戈利是一种高度有效的, 选择性, 口服活性的, 短期的, 非肽类促性腺激素释放激素受体 (GnRH受体) 拮抗剂 (KD = 54 pM)。通过抑制脑垂体促性腺释放激素受体，最终降低血循环中性腺激素水平。美国FDA在2018年批准了Elagolix恶拉戈利药品用于治疗因子宫内膜异位症导致的中度和重度疼痛。

医药用途

恶拉戈利（Elagolix）是一款口服促性腺激素释放激素（GnRH）拮抗剂。美国FDA在2018年批准了Elagolix恶拉戈利药品用于治疗因子宫内膜异位症导致的中度和重度疼痛（痛经药）。Elagolix可以通过与内源性GnRH受体结合，抑制GnRH诱导的信号传导和促性腺激素的分泌。可以快速产生抑制效应，降低促性激素，卵巢性激素，雌激素和黄体酮水平，从而达到减少月经期疼痛的目的。与通过完全抑制下丘脑-垂体-卵巢轴诱导低雌激素状态的 GnRH 激动剂（如醋酸亮丙瑞林注射剂）不同，GnRH 拮抗剂（如 elagolix）部分抑制雌二醇，从而减轻低雌二醇的副作用（例如潮热、阴道干燥、降低 BMD 和脂质变化），同时保持治疗效果。恶拉戈利片是首个也是唯一一个获准专门治疗与子宫内膜异位症相关的中重度疼痛的口服促性腺激素释放激素（GnRH）受体拮抗剂。恶拉戈利半衰期短，停药后能很快恢复下丘脑-垂体-性腺轴的功能。对子宫内膜异位症相关疼痛有明显的临床缓解作用，也可显著改善经期大出血。口服的 GnRH 拮抗剂可使垂体促性腺激素释放激素表达呈现剂量依赖性，这样不仅抑制了异位细胞的活性，还维持了足够的雌激素水平，减少不良反应。

应用转化

图1 恶拉戈利的应用转化

向恶拉戈利（4.0mmol）在30ml/30ml THF/水的溶液中加入NaOH（1.6g，40mmol）,然后将得到的混合物在50℃下加热过夜，反应结束后在真空中浓缩。然后用10%的柠檬酸酸化残余的水溶液，使其pH值约为3。然后用乙酸乙酯萃取反应混合物，分离出有机相，在真空中浓缩有机相，将反应混合物通过阳离子交换柱，然后将得到的水溶液冻干即可的目标产物分子。[2]

参考文献

[1] Carr B, et al. Reprod Sci. 2014 Nov;21(11):1341-1351.

[2] Chen, Chen et al Journal of Medicinal Chemistry, 51(23), 7478-7485; 2008