曲贝替定的药理性质和不良反应

发布日期:2023/1/10 13:03:05

曲贝替定，英文名为Trabectedin，常温常压下为黄色或者浅黄色固体。曲贝替定是一种从加勒比海被囊动物红树海蛸(Ecteinascidia turbinata) 体内分离提取出来的烷化剂，是个海洋来源的新型抗软组织肿瘤药物。

药品概述

2007年曲贝替定 (Yondelis)获得欧盟批准用于治疗软组织肉瘤。软组织肉瘤发病率大约为1.28/10万-1.72/10万，占成人全部恶性肿瘤的0.73％- 0.81％，占小于15岁的儿童全部恶性肿瘤的6.5％。曲贝替定的上市为那些蒽环类和IFO药物治疗失败的患者，以及不适合这些药物治疗的晚期软组织肉瘤患者提供了新的治疗选择。2015年，曲贝替定获得了FDA批准上市，用于接受过蒽环类药物治疗的患有不可切除或转移脂肪肉瘤或平滑肌肉瘤患者的治疗。除了软组织肉瘤，曲贝替定也在欧洲，加拿大等地区获得了监管机构批准用于治疗铂类药物敏感的复发性卵巢癌。

临床研究

一项国际研究表明，曲贝替定联合聚乙二醇脂质体多柔比星（PLD）用于复发性卵巢癌二线治疗，较单用PLD可显著提高无进展生存率（PFS）和总有效率（ORR），且患者耐受性可以接受。该研究受试者年龄≥18岁，采用体能状态（0～1分对 2分）和对铂类敏感性进行分层。患者被随机分为接受每3周接受1次静脉注射PLD30mg/m2、继以持续3小时输注曲贝替定1.1mg/m2治疗组或每4周接受1次PLD50mg/m2治疗组。主要终点是无进展生存率（PFS），采用独立放射学评价法进行评估。[1]

生物功能

曲贝替定化学结构及其与 DNA 双螺旋小沟结合示意图

图1 曲贝替定化学结构及其与 DNA 双螺旋小沟结合示意图

曲贝替定能够通过结合 DNA 来阻止细胞分裂：两个稠合的四氢异喹啉环与 DNA 小沟的特定序列共价结合，使 DNA 的双螺旋产生异常，并干扰 TC-NER 系统中 XPG 蛋白的正常功能，从而诱发 DNA 双链断裂。曲贝替定可以影响细胞周期和转录因子表达，导致肿瘤细胞的凋亡。曲贝替定还可以充当肿瘤微环境调节剂，通过调节免疫检查点激活肿瘤免疫系统，起到肿瘤的免疫治疗作用；在小鼠模型中，曲贝替定还可以降低肿瘤组织和血液系统中的单核/巨噬细胞数量和抑制肿瘤血管生成。在肝脏代谢方面，主要由细胞色素CYP3A4、CYPC29、CYP2C19和CYP2D6同工酶和谷胱甘肽转移酶参加，几乎60%的药物通过粪便排出，只有6%通过尿液排出。曲贝替定不但可以作为化疗药物直接发挥抗肿瘤作用，还可以作为肿瘤免疫微环境的调节剂，发挥肿瘤免疫治疗的作用，其在肿瘤生物学的基础研究和临床阶段均有广阔的应用空间。[2]

不良反应

曲贝替定（Trabectedin）是从加勒比海鞘中分离获得的一种四氢异喹啉类生物碱，该药对肿瘤细胞的体外抑制效果及对啮齿类动物和人类肿瘤模型的体内抑制效果均非常显著。然而，是药三分毒，该药还是会产生一定的副作用，对此患者需引起高度的注意。曲贝替定常见不良反应主要为肝脏毒性、骨髓抑制、胃肠道反应、疲劳等，血清转氨酶最高可超过正常上限值 20 倍，转氨酶通常在给药后第 4 天左右达到高峰，第 10~15 天恢复正常水平。研究发现，Trabectedin对 CYP3A 阳性、ATP 结合盒 C 亚家族成员 2（ABCC2）阴性患者的肝脏毒性更明显，表明 Trabectedin 代谢产物的肝毒性比其本身还要强。有研究通过肝脏活检证实 Trabectedin 不引起临床相关性肝脏损害和累积性肝脏损害。复发性卵巢癌患者以前可能接受过多方案化疗，研究需要证实对以前使用过蒽环类化疗药物的患者联合应用 Trabectedin 与脂质体阿霉素是否会加重其心脏损害。国外有研究者对单药 Trabectedin 1.3 mg/m2，3 h 输注方案对心脏QTc 间期的影响进行评估，结果显示 Trabectedin 不延长患者的 QTc 间期，应用于晚期实体瘤患者是安全的。