2,4,6-三异丙基苯磺酰氯的应用与制备

2,4,6-三异丙基苯磺酰氯（C₁₅H₂₃ClO₂S），分子量为302.86 g/mol，主要用于制药行业。还是有机合成中最重要的有机硫化合物之一，在药物制造，弹性体，染料，洗涤剂，离子交换树脂，除草剂等领域也有广泛应用。^[1-2]

应用

（1）基础下游化工原料制备

（1-1）2,4,6-三异丙基苯磺酰叠氮化物的制备

叠氮化钠溶液（13.0 g, 200 mmol, 3.33 equiv）在乙醇水溶液（300 ml）中加入2,4,6-三异丙基苯磺酰氯(18.2 g, 60 mmol)，混合物在室温下搅拌19小时后加入（100ml）冰水稀释，乙醚萃取，盐水洗涤，干燥。减压浓缩溶剂，用50ml热的甲醇重结晶得到18.6g的2,4,6-三异丙基苯磺酰叠氮化物产物，产率100%，无色棱状晶体。^[3]

（1-2）2,4,6-三异丙基苯磺胺的制备

向2,4,6-三异丙基苯磺酰氯（50 mg, 0.165 mmol）的THF（2 mL）溶液中搅拌加入NH₃·H2O （0.127 mL, 25%）。室温下搅拌0.5 h，直到TLC显示反应完成。溶剂减压浓缩。通过硅胶柱层析（1:5, v/v, 乙酸乙酯:石油醚）纯化剩余物，得到（48.3 mg, 98%）白色固体化合物。^[4]

（1-3）2,4,6-三异丙基苯硫酚的制备

在干燥的100ml圆底烧瓶中，加入氢氧化铝锂（LiAlH4）（1.52 g, 40.0 mmol, 2.0 equiv）。然后加入干的Et₂O（20 mL）形成悬浮液并冷却至0°C。将2,4,6-三异丙基苯-1-磺酰氯（6.06 g, 20 mmol）的Et₂O溶液（20 ml）缓慢加入。接着加入LiAlH₄ （0.76 g, 20 mmol, 1.0 equiv）。在搅拌过夜后，升温至室温。反应完成后，将反应冷却至0°C，用40 mL Et2O稀释。用水淬灭反应（每克LiAlH₄ 1 mL），15%（w/w）NaOH溶液（每克1mL LiAlH₄）和水（每克LiAlH₄ 3 mL）洗涤。有机相加入硫酸镁在0℃下搅拌10分钟，将得到的白色浆液在室温下下搅拌30分钟，固体通过过滤去除，用Et₂O洗涤。然后将溶液浓缩减压蒸馏得到4.08g 2,4,6-三异丙基苯硫醇（无色油状物，产率86%）。^[5]

（2）在合成一些小分子化合物或抑制剂作为缩合剂或活化剂。

（2-1）作为缩合剂用于合成作为岩藻糖基转移酶的可能抑制剂：GDP-吡咯烷衍生物

使用TIPSCl作为启动子用于GDP-吡咯烷衍生物14的合成。首先通过离子交换树脂将市售的GMP二钠盐转化为GMP（12），在TIPSCl和MgBr的促进下，GMP与一磷酸吡咯烷（13）的交叉偶联反应进展顺利。很短的应时间（5小时）内得到二磷酸产物14（转化率为75%）。^[6]

（2-3）小分子的缩合剂

在以烟酰胺为原料制备多种磷酸二酯型β-烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD）类似物中。2，4，6-三异丙基苯磺酰氯存在下，通过2′，3′-二-O-乙酰烟酰胺单核苷酸与醇之间的缩合反应，以69–93%的产率有效地组装了磷酸二酯键。^[7]

（3）作为原料在先导化合物的开发应用

通过一些列合成的抑制剂研究中发现一组含有N-末端2，4，6-三异丙基苯磺酰基（TIPPS）部分的抑制剂很少或没有渗透到胰蛋白酶的S3/S4亚位点。含TIPPS的化合物所显示的抑制模式，尽管对本体溶剂表现出极其疏水的表面，但表现出合理的亲和力，给一些疏水功能化基团的设计提供了思路。^[8]

制备一种单取代γ-CD衍生物：γ-环糊精（γ-CD）与2，4，6-三异丙基苯磺酰氯在吡啶中反应得到单-6-（O-2，4，6-三异丙基苯磺酰基）-γ-环糊精，与γ-CD的其他磺酰化相比，该反应不会产生二取代或三取代的副产物。^[9]

制备方法

1,3,5-三异丙基苯（100 mL）和氯仿（500 mL）的混合物，磁力搅拌至0 ℃，低温和无水的条件下将氯磺酸（120 mL）在15 min内加入，移至室温继续搅拌45 min后倒入碎冰块中。用500 mL氯仿萃取产物，硫酸钠干燥，30 ℃ 浓缩得到白色残余物，将白色残余物溶解到热的戊烷中过滤收集滤液，滤液浓缩约至200 ml让产物2,4,6-三异丙基苯磺酰氯缓慢结晶析出，过滤并用提前预冷至-30 ℃ 的戊烷洗涤，收集固体在五氧化二磷的真空中干燥，获得71.5 g产物，母液二次结晶得到31.4 g产物，两次结晶共获得106.5 g产物，产率为86%。^[1]

危险属性

UN码：UN 3261

HazardClass：34-29

危害：C

安全：26-36/37/39-45-27

光谱学信息

紫外吸收（UV）：以CHCl3为溶剂，在315.94 nm有吸收峰^[2]

核磁共振（NMR）：

1H NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ =1,29 (m, J = 7,5 Hz, 12 H_{10, 11, 13,14}), 1,35 (m, J = 7,5 Hz, 6 H_7,8), 2,95 (m, J = 7,5 Hz, 1 H₉), 4,25 (m, J = 7,5 Hz, 2 H_{12, 15}), 7,50 (s, J = 7,5 Hz, 2 H_2,6), ppm. ^[10]

参考文献

[1] Lohrmann, R.; Khorana, H. G. Studies on Polynucleotides. LII.1 The Use of 2,4,6-Triisopropylbenzenesulfonyl Chloride for the Synthesis of Internucleotide Bonds2. J. Am. Chem. Soc. 1966, 88, 829-833.

[2] Jeelani, A.; Muthu, S.; Ramesh, P.; Irfan, A. Experimental spectroscopic, molecular structure, electronic solvation, biological prediction and topological analysis of 2, 4, 6-tri (propan-2-yl) benzenesulfonyl chloride: An antidepressant agent. J.Mol. Liq. 2022, 358. 119166.

[3] Stone, M. J.; Dyk, M. S. V.; Booth.P. M.; Williams. D. H. An approach to a synthetic carboxylate-binding pocket based on β-avoparcin. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. 1991, 1629-1635.

[4] Cai, H-Y.; Liu, Q-F.; Gao, D-D.; Wang, T.; Chen, T-T.; Yan, G-R.; Chen, K-X.; Xu, Y-C.; Wang, H-Y.; Li, Y-X.; Zhu, W-L. Novel fatty acid binding protein 4 (FABP4) inhibitors: Virtual screening, synthesis and crystal structure determination. Eur. J. Med. Chem. 2015, 90. 241-250.

[5] Miller, D. C.; Ganley, J. M.; Musacchio, A. J.; Sherwood, T. C.; Ewing, W. R.; Knowles, R. R. Anti-Markovnikov Hydroamination of Unactivated Alkenes with Primary Alkyl Amines. J. Am. Chem. Soc. 2019, 141 (42), 16590– 16594.

[6] Lin, T-C.; Fang, J-M. Diphosphate formation using cyanuric chloride or triisopropylbenzenesulfonyl chloride as the activating agents. Tetrahedron Lett. 2011, 52. 2232-2234.

[7] Liu, W-J.; Wu, S-G.; Hou, S-H.; Zhao, Z-B. Synthesis of phosphodiester-type nicotinamide adenine dinucleotide analogs. Tetrahedron. 2009, 65. 8378-8383.

[8] Renatus, M.; Bode, W.; Huber, R.; Stuerzebecher, J.; Stubbs, M. T. Structural and functional analyses of benzamidine-based inhibitors in complex with trypsin: implications for the inhibition of factor Xa, tPA, and urokinase. J. Med. Chem. 1998, 41. 5445– 5456.

[9] Palin, P.; Grove, S. j. A.; Prosser, A. B.; Zhang, M-Q. Mono-6-(O-2,4,6-triisopropylbenzenesulfonyl)-γ-cyclodextrin, a novel intermediate for the synthesis of mono-functionalised γ-cyclodextrins. Tetrahedron Lett. 2001, 42. 8897-8899.

[10] azykov, M.; Rublova, L.; Canle L., M.; Santaballa, J. A. Solvent network at the transition state in the solvolysis of hindered sulfonyl compounds. J. Phys. Org. Chem. 2017. 30: e3588.