降胆固醇药物----洛伐他汀

洛伐他汀的诞生

1979年8月，远藤章发表关于monacolin K的论文后不久，默克制药公司的研究人员表示，他们其实也在几乎与远藤章相同的时间从土曲霉培养液中分离到了一种名为mevinolin的HMG-CoA还原酶抑制剂，并随即将其申请了专利保护。巧合的是，monacolin K后来被证实与mevinolin属于相同的物质，即后来熟知的洛伐他汀（lovastatin），但双方却都因独立发现该化合物在专利问题上产生分歧。1980年4月，默克公司开始着手洛伐他汀的临床试验，但彼时恰逢三共制药因ML-236B的安全性问题停止了后续临床试验[4]。受此影响，默克公司也随后宣布终止洛伐他汀的临床试验，毕竟两个候选药物在化学结构上的差异实在太小。直到确认洛伐他汀并无致癌毒性后，默克公司才重启临床试验，最终在1987年通过美国FDA认证被批准成为首个上市的他汀药物。

洛伐他汀的化学结构

洛伐他汀的化学合成

1982年，日本学者M. Hirama等人采用汇聚式的合成策略，报道了洛伐他汀的不对称全合成[5]。他们首先选择(4S)-羟甲基丁内酯1为起始原料，通过与卤代烷的亲核取代反应合成中间体2，碱性水解后内酯开环产物硅基化得到中间体3。随后，氢解即可脱去末端烷氧基生成伯醇，Collins试剂再选择性将其氧化得到醛中间体4。为了合成双烯体5，他们利用反式巴豆基苯砜在碱性条件下去质子产生的碳负离子对醛基亲核进攻再消去的方式实现。最后，再借助烷基锂试剂对酯基的亲核取代即可顺利制备合成洛伐他汀的片段6。

另一片段的合成是以ꞵ-羰基酯7为起始原料，首先碱性水解（皂化），然后在面包酵母（baker’s yeast）作用下羰基被对映体专一性还原为醇，再和重氮甲烷作用形成羧酸甲酯8。该中间体随即被转化为四氢吡喃醚，然后经DIBAL-H还原为醛9。大位阻强碱LDA作用下，乙酸乙酯与化合物9发生缩合反应，然后酸性条件脱去四氢吡喃保护基得到中间体10。随后，1,3-二醇结构通过形成缩酮进行保护，避免干扰LiAlH4还原酯基生成伯醇。接下来，他们再次将羟基进行保护得到11，臭氧化反应切断端烯生成醛即获得重要的片段12。

洛伐他汀的合成路线-1

完成两个重要片段的构建后，Hirama等人开始着手将两部分“拼接”得到最终的目标分子。片段6和12首先在NaH作用下，经历“加成-消除”的过程得到双键均为E式的关键中间体13。高沸点溶剂下回流较长时间，该中间体可以发生立体专一性Diels-Alder反应获得反式环化产物14。该中间体形成烯醇硅醚后被氧化为烯酮15，并接受二甲基铜锂试剂的亲核进攻，综合考虑位阻效应和电子效应的影响，反应专一性地发生在ꞵ位获得化合物16，至此就完成了洛伐他汀基本母环结构的构建。接下来，Hirama等人又将母环中的羰基还原后与(2S)-甲基丁酸酐酯化、脱去支链中的缩酮基团和苄氧基、氧化、分子内酯化、脱保护等多个步骤最终实现了洛伐他汀的不对称全合成[6]。

洛伐他汀的合成路线-2