四氢吡喃-4-肼二盐酸盐的应用

背景及概述^[1]

四氢吡喃-4-肼二盐酸盐可用作有机合成中间体。如果吸入四氢吡喃-4-肼二盐酸盐，请将患者移到新鲜空气处；如果皮肤接触，应脱去污染的衣着，用肥皂水和清水彻底冲洗皮肤，如有不适感，就医；如果眼晴接触，应分开眼睑，用流动清水或生理盐水冲洗，并立即就医；如果食入，立即漱口，禁止催吐，应立即就医。

应用 ^[1]

四氢吡喃-4-肼二盐酸盐可用作有机合成中间体。如合成如下化合物：

步骤如下：

1）用冰/水浴冷却的30.0g乙酰苯胺（222mmol，1.00当量）在DCM（375mL）中的溶液用88.8g三氯化铝（666mmol，3.00当量）处理。移去冰浴，加入27.2mL 2-氯丙酰氯（266mmol，1.20当量）。将反应混合物在室温下搅拌3天。通过倒入2000mL冰/ HCl中小心地淬灭反应。将得到的悬浮液在室温下搅拌3天。通过过滤收集沉淀物，洗涤过滤水并干燥，得到39.5g所需产物中间体1（226mmol，79％），为棕色固体，将其不经任何进一步纯化用于下一步骤。

2）在0℃下向2.13g氢化钠（60％在矿物油中的分散体，53.2mmol，1.20当量）在DMF（100mL）中的悬浮液中加入6.1mL丙二酸二甲酯（53.2mmol，1.20当量）。除去冰浴并用10.0g中间体1（44.3mmol，1.00当量）在DMF（50mL）中的溶液处理。将反应混合物在110℃下搅拌4小时。冷却至室温后，将混合物倒入1000ml中使反应停止。将所得悬浮液搅拌过夜。通过过滤收集沉淀物，用水洗涤并干燥，得到9.4g中间体2（14.2mmol，66％），为固体物质，希望不经任何进一步纯化用于下一步骤。

3）将24.0g中间体2（74.7mmol，1.00当量）在浓盐酸中的溶液在100℃下搅拌过夜。冷却后，减压除去溶剂，得到18.2g所需的中间体3（243.7mmol，99％），将其不经任何进一步纯化用于下一步骤。

4）将500mg中间体3（2.05mmol，1.00当量）在正丙醇（13mL）中的溶液用535mg四氢吡喃-4-肼二盐酸盐（2.83mmol，1.38当量）和三乙胺（3.08mmol，1.50当量）处理。将反应混合物在密封管中于100℃搅拌过夜。冷却至室温后，将混合物倒入水中并搅拌2小时，得到油状悬浮液。将水相用固体NaCl饱和并用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并在减压下除去溶剂。通过硅胶快速色谱法纯化粗产物，得到113mg所需中间体14（0.39mmol，19％）。

1 H-NMR（500MHz，DMSO-d6）：δ= 1.01（d，3H），1.55-1.57（m，2H），1.78-1.89（m，1H），2.07（qd，1H），2.27（dd，1H），2.63（dd，1H），3.24-3.30（m，2H），3.36-3.47（m，2H），3.85-3.98（m，1H） ，4.65-4.76（m，1H），5.53（s，2H），6.57-6.61（m，2H），7.53（d，2H）。

主要参考资料

[1] WO2018086703.  DIHYDROPYRIDAZINONES SUBSTITUTED WITH PHENYLUREAS