2,4-二氨基-6-羟基嘧啶的合成

背景及概述

2,4-二氨基-6-羟基嘧啶是一种特异性的 I 型三磷酸鸟苷环化水解酶抑制剂，抑制 BH4 的合成和一氧化氮的产生。2,4-二氨基-6-羟基嘧啶用于检测硝酸盐和亚硝酸盐。是常见的有机合成、医药中间体。可用于生产药物癌敌-M、降压药敏乐啶、抗贫血药叶酸。

制备

将硝酸胍在甲醇钠(或50%NaOH)液中加热搅拌,回流半小时后,滴加氰乙酸甲酯,回流2小时,反应毕,加热回收甲醇。残留物中加热水使之溶解,升温达80℃时,加醋酸调pH=8,析出产品结晶,冷至20℃以下,过滤、洗涤、干燥即得[1]。2,4-二氨基-6-羟基嘧啶合成反应式如下图：

图1 2,4-二氨基-6-羟基嘧啶合成反应式

实验操作：

方法一、

用甲醇做为溶剂,在甲醇钠作用下,盐酸胍和氰基乙酸乙酯加热回流环化。反应完全后，将溶剂蒸干，然后加入水，再用醋酸调节pH=7，充分搅拌后过滤，得到2,4-二氨基-6-羟基嘧啶。本步骤能显著提高收率:实验数据结果表明，在用盐酸调pH=7时因为析出的2.4-二氨基-6-羟基嘧啶易干与盐酸反应形成盐酸盐溶干水中，而在pH=9时2.4-二氨基-6-羟基嘧啶则不易与盐酸反应,所以采用盐酸一步调节pH至8以下的收率不高甚至很低，因此本发明直接选用甲酸或醋酸，此时就不易成盐,能提高收率。

方法二、

向反应瓶中加入盐酸胍(100.00g,1.00eq.)和MeOH(300mL)，分批加入MeONa(62.21g,1.10eq.)，升温至60~70℃搅拌0.5h。在60~70℃搅拌下，将氰基乙酸乙酯(118.41 g,1.00 ea.)滴加到反应体系中，加完后继续搅拌3小时以上。降温到40~50℃，浓缩，尽可能除去溶剂。向浓缩物中加入水(800 mL)，搅拌下控温0~10℃加入约20mL冰醋酸调节pH=7。过滤,滤饼用100 mL水淋洗后，收集滤饼，烘干得到2,4-二氨基-6-羟基嘧啶。

参考文献

[1] Journal of Organic Chemistry, , vol. 52, # 26 p. 5655-5662.