匹伐他汀的药理作用

背景及概述^[1][2]

他汀类药物是近十几年开发的3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，是冠心病、高血压及脑血管病的一、二级预防药物。目前国际上常用的他汀类药物可分为三代，代用发酵的方法得到，包括洛伐他汀(lovastatin)、辛伐他汀(simvastatin)和普伐他汀(pravastatin)；第二代为人工合成的消旋体，有氟伐他汀(fluvastatin)；第三代为人工合成的对映体，有阿托伐他汀(atorvastatin)、罗伐他汀(rosuvastatin)等。匹伐他汀(pitavastatin，NK-104)为HMG-CoA还原酶抑制剂，以钙盐形式存在，于1999年11月在日本注册，并于2003年7月17日首次在日本获得批准上市。其化学名为：(+)-{双[ (3R，5S，6E)-7-[ 2-环丙基-4-(4-氟代苯基)-3-喹琳基] -3，5-二羟基-6-庚烯酸] }钙盐，相对分子质量为880.98。

匹伐他汀是新一代他汀类药物，不仅具有较强抑制HMG-COA 还原酶作用，且具有肝细胞选择性，其药动学性质优异，半衰期长，药物相互比3 3作用少等特点，目前临床试验确认，它降低LDL-C及升高H DL-C 的作用优于已上市的其他他汀类药物，包括现今被公认为效力最强的阿托伐他汀。匹伐他汀已在临床试验中显现出可使不同病型的血脂紊乱患者达到目标LDL-C水平，具有重要的临床意义。

药理作用^[1]

在化学结构中，4-氟苯基最具活性，中央喹琳环上6，7，8位取代基影响作用呈中等，而2-位烷基侧链对其活性影响更显著，在他汀系列衍生物的结构中，环丙基作为烷基侧链显示作用最强。通过去甲基甲羟戊酸部分侧链的取代基，即4-氟苯基和环丙基取代常用的异丙基，调节和改善HMG-CoA还原酶抑制剂作用。

其药理作用为：① 抑制HMG-CoA还原酶　对HMG-CoA酶有强力拮抗性抑制作用，IC50值为618nmol·L-1 ，其作用强度是辛伐他汀的214倍，是氟伐他汀的618倍。② 阻碍胆固醇的合成　能够高效抑制人肝细胞HepG2 中生成胆固醇的过程，IC50值为518 nmol·L-1 ，其作用强度是辛伐他汀的219倍，是阿伐他汀的517倍。但对甲羟戊酸生成后胆固醇生成过程中各酶的抑制作用非常弱。③ 增大LDL受体密度　能在1 μmol·L-1的超低浓度下诱导LDL受体mRNA的合成，使其数量增加，导致LDL受体密度增大，从而促进LDL的清除，使血浆LDL-C浓度及血浆总三酰甘油(TG)浓度降低。

此外，它还可抑制肝内VLDL的合成，其降低总胆固醇(TC)和LDL-C作用较为明显，同时也降低TG和升高HDL-C。通过其降低血浆脂质，从而抑制脂质的积蓄及内膜肥厚。

药效学^[1]

1）抗动脉粥样硬化作用　匹伐他汀能够显著抑制血管紧张素Ⅱ (AngⅡ )和血小板源性生长因子(PDGF)刺激引起的血管平滑肌细胞的迁移和增殖，发挥抗动脉粥样硬化作用，还能改变内皮细胞的基因表达轮廓，预防心血管疾病的发生。

2）促进血管新生作用  他汀类药物具有不依赖其调脂特性的促进缺血组织血流恢复的作用。研究显示他汀类药物可增加冠脉侧支血管形成。匹伐他汀通过诱导eNOS活化，减少TNF-α诱导的炎症反应以保护血管内皮细胞，同时促进一氧化氮(NO)产生，其不依赖于转录后调节且参与磷酸肌醇3-激酶和Akt途径。匹伐他汀对Klotho基因敲除杂合子小鼠血管新生有促进作用，低剂量匹伐他汀与高剂量比较具有明显的加速侧支循环建立、改善缺血组织血流的作用。匹伐他汀可能通过2种机制参与促进小鼠血管新生、改善缺血组织血流，其一是通过促进血管内皮生长因子(VEGF)的分泌与释放，其二可能通过增强PI3K/Akt信号的传导，使Akt蛋白磷酸化酶活性增强而促进NO的产生。

3）抗炎作用　肝癌细胞中利用匹伐他汀对TNF-α活化的NF-kB的抗炎作用。通过检测Huh7细胞表层产生的IL-6蛋白量以评价匹伐他汀对炎症标志物的影响，在Huh7细胞0.1 μmol·L-1匹伐他汀显著抑制TNF-α活化的NF-kB，而且也显著地降低DNA结合NF-kB活性。添加匹伐他汀能够抑制TNF-α诱导产生的IL-6，此效应可被M IL-6EV消除而且不是Rho激酶途径介导的。证明匹伐他汀不仅可以抑制NF-kB的活化而且可以减少炎症前细胞因子IL-h的表达，此作用很可能是不依赖于Rho激酶途径并可能影响肝癌细胞炎症的发展。

适应症^[3]

匹伐他汀用于治疗高胆固醇血症，家族性高胆固醇血症。

用法用量^[3]

通常成人每次1～2mg匹伐他汀钙，每天1次，饭后口服。根据年龄、病情可以酌情增减药量，低密度脂蛋白值下降不明显时，可以考虑增加药量，每天的用药量为4mg。

注意： 1、肝脏障碍患者首次服药剂量由1mg/天开始，每天药量为2mg。 2、由于随着给药量增加，可能会出现横纹肌溶解症，因此在增大给药量时，要注意观察CK值是否上升，尿中是否出现肌球素，肌肉痛或乏力感等横纹肌溶解的前期症状。

药代动力学^[1]

临床试验表明人体对匹伐他汀具有较好的耐受性与吸收率，其口服生物利用度达80%，血浆蛋白结合率超过96%，只有极少部分经过人肝微粒体代谢，其主要代谢物是内酯。研究发现，主要的排泄路径是经过肝肠循环在粪中排泄，2%在肾脏排泄，半衰期为11 h。健康志愿者空腹给予单剂量匹伐他汀(0.5 ～ 0.8 mg)，其AUC和药物浓度峰值(Cmax)在药动学上与剂量呈线性关系。6名志愿者空腹口服匹伐他汀(2.0 mg)，在服用后24 h还可从血浆中检测到匹伐他汀，AUC和Cmax分别是26.1 ng·mL-1·h和116.7 ng·mL-1 ，也与剂量成线性关系。长期给予匹伐他汀，7 d后其最低药物浓度增加70%。研究发现，匹伐他汀主要的排泄路径是经过肝肠循环在粪中排泄，其在体内的分布具有肝选择性，而肝摄取匹伐他汀90%以上是经过一种特异性分布于肝细胞基底膜上的转运蛋白有机阴离子转运多肽1B1(SLCO1B1)转运的。韩国研究者筛选24名健康志愿者给予匹伐他汀进行药动学研究，同时检测所有人的基因型，发现在人体SLCO1B1基因多态性对匹伐他汀的药动学具有显著的功能影响。携带OATPIBI＊15等位基因的受试者的匹伐他汀AUC和Cmax值分别是不携带此等位基因的1.4倍和1.8倍。

不良反应^[1]

目前已有临床研究表明，患者对匹伐他汀的耐受性良好，在1，2，4 mg剂量具有较好的安全耐受性，更高剂量时则耐受性减弱。美国II期临床研究显示：在8，16，32，64 mg时，有7 例患者(64 mg3例、32 mg3例、16 mg1例)因为早期肌毒性(判断标准：肌痛、CPK水平大于正常值上限的10倍及肌红蛋白尿)而中止试验，这些不良反应发生在治疗开始的2 ～ 4周内，但是大多在中止试验后2周内消失并且CPK水平恢复正常。临床试验受试者886例中有197例(22.2%)出现不良反应。自觉和他觉症状共有50 例(5.6%)，主要有腹痛、皮疹、抑郁、瘙痒等症状以及γ-谷氨酰胺转肽酶(γ-GTP)、肌酸激酶(CK)、谷丙转氨酶(ALT)和谷草转氨酶(AST)升高。

46例高胆固醇血症中国患者，匹伐他汀1 mg·d-1或阿托伐他汀10 mg·d-1治疗4周研究显示，治疗前后各项生化指标变化水平、血尿常规检查均无临床显著性差异，无其他具有临床意义的体格检查或心电图改变。匹伐他汀组发生6 例(25.0%)6次不良事件，引起少数患者AST，ALT和CK轻度升高，其他异常较少发生。同时，由于匹伐他汀在体内仅有少量经肝药酶CYP2C9代谢，故与其他药物发生不利的相互作用可能性也较小，安全性较好。

一项多中心、随机、开放、前瞻性研究匹伐他汀与辛伐他汀的疗效和安全性，匹伐他汀组不良反应发生率(25.0%，13/52)与辛伐他汀组(37.3%，19 /51)无明显差异。其中匹伐他汀组的药物不良反应是：胃部不适1例(1.9%)、乳酸脱氢酶升高1例(1.9%)、CK升高2例(3.8%)、总胆红素升高1例(1.9%)、γ-GTP升高2例(3.8%)、总蛋白升高1例(1.9%)。

药物相互作用^[1]

体外人肝微粒体酶代谢试验表明，匹伐他汀很少被人肝微粒体代谢，主要被CYP2C9代谢，其对CYP2C9基质的甲苯磺丁脲和CYP3A4基质的睾酮的代谢无影响，故匹伐他汀与其他药物较少发生严重代谢方面的药物相互作用。

1）与环孢素合用　健康成年男子6名，口服2 mg的匹伐他汀钙，qd连续服用6 d。d6服用匹伐他汀钙之前1 h，口服2 mg的环孢素，结果血浆中的药物AUC增加4.6倍，Cmax增加6.6倍。

2）与苯氧乙酸类药物合用　健康成年人24名，口服4 mg的匹伐他汀钙，qd连续服用6 d。d8开始合用非诺贝特(phenofibrate)或吉非贝齐(gemfibrozil)，连续7 d，结果非诺贝特使得血浆中药物的AUC增加1.2倍，吉非贝齐使其增加1.4倍。

3）与葡萄柚汁合用　葡萄柚汁包含抑制细胞色素P450 3A4的1种或更多成分，可增加经过该酶代谢的药物血浆浓度。研究发现，8名日本健康成年人，口服葡萄柚汁250 mL，tid。d4口服匹伐他汀4 mg或阿托伐他汀20 mg，结果两者AUC

分别增加13%和83%。匹伐他汀的Cmax、半衰期和内酯代谢物的AUC无显著变。相比合用阿托伐他汀，葡萄柚汁较少影响匹伐他汀药动学性质。

注意事项^[3]

1.慎重给药(以下患者应该慎重使用本药可能引起横纹肌溶解等不良反应)。 (1)肝障碍患者或者有过肝障碍的患者酒精中毒者(因为本药大部分是向肝脏分布)。(2)肾障碍患者或者有过肾障碍的患者。(3)正在服用苯氧乙酸类药物或烟酸的患者。(4)甲状腺功能低下患者遗传性肌肉障碍或者有过此病史的患者。(5)老年人。

2.重要的注意事项：(1)对于高胆固醇患者仍然应该首先采取饮食疗法并注意运动疗法。(2)用药开始到周之间至少作次肝功检查周后可以半年做次定期检查。 (3)用药期间应该定期检查血脂值如果在规定疗程中无效果应该终止给药。

制备^[2]

高纯度匹伐他汀的制备方法，步骤包括：

（1）PI-9在水解得到（E）-7-[2-环丙基-4-（4-氟苯基）-3-喹啉基]-3，5-二羟基-6-庚烯酸 Ⅰ；

（2）Ⅰ在反应介质中，在脂肪酶的作用下，与乙酸乙烯酯反应，分离，得到（3R，5S，E） -7-[2-环丙基-4-（4-氟苯基）-3-喹啉基]-3，5-二乙酰氧基-6-庚烯酸II；

（3）II水解得（3R，5S，E）-7-[2-环丙基-4-（4-氟苯基）-3-喹啉基]-3，5-二羟基-6-庚烯酸 IV（匹伐他汀）；

主要参考资料

[1] 匹伐他汀的药理作用及临床应用

[2] 降血脂新药匹伐他汀

[3] 匹伐他汀钙片说明书

[4] CN201410111479.6 高纯度匹伐他汀钙的制备方法