屈螺酮的合成

背景及概述

屈螺酮又称二氢螺利酮，化学名为 6β,7β, 15β, 16β-二亚甲基-3-氧代-17α-孕甾-4-烯-17, 21-羧内脂，是由德国先灵（Schering AG）公司开发的一种具有天然孕酮活性的内酯类孕激素。临床上，通常与炔雌醇组成复方雌孕激素制剂，作为一种女性常用的口服避孕药，商品名又称为优思明（Yasmin）。除了能高效避孕，优思明还具有抗盐皮质激素活性，预防体液潴留而引起的体重增加、改善皮肤和毛发等临床应用。2009 年，拜耳医药保健有限公司在北京宣布优思明产品正式在中国上市。随着两性知识的广泛普及以及人们对避孕的重视，避孕药的需求量逐渐递增，应用市场非常广阔。

制备

以 15β，16β-亚甲基去氢表雄酮（2）为原料（图 2），在甲醇中经硼氢化钠还原得到双羟基化合物，接着采用叔丁基二甲基氯硅烷保护羟基形成双硅醚化合物（3），再经重铬酸钠氧化得到 7-酮基化合物（4）。4 与氯甲基二甲基异丙氧基硅烷格氏加成得中间体 5，再经 C-Si 键氧化、Et 3 SiH/ZnI 2 脱氧、硅醚保护得到双硅醚化合物（8）。随后经 17 位羰基加成、三键还原、氧化成环、脱保护等步骤得到化合物 9，最终经脱保护、甲磺酰化、Oppenauer 氧化等得到屈螺酮（1）。该反应经 14 步合成屈螺酮，路线步骤繁琐，成本高，且使用甲磺酰氯等剧毒试剂，工业化应用难度较大。采用 2-(3-溴丙氧基)四氢-2H-吡喃与单质锂原位生成的金属锂试剂与 17 位羰基加成得到化合物，再经 Oppenauer 氧化/环合得到 17位螺环内酯化合物，再经四氯苯醌脱氢、三甲基碘化亚砜环化得到屈螺酮（1）。该工艺缩短了反应步骤，但需采用当量的四氯苯醌作为氧化脱氢试剂，三废量大，后处理复杂[1]。其合成反应路线图如图1。

图1 屈螺酮的合成路线图

参考文献

[1] SANTHAMMA B, ACOSTA K, CHAVEZ-RIVEROS A, et al. A new approach towards the synthesis of drospirenone and steroidal spirolactones[J]. Steroids, 2015, 102: 60-64.