AZD9291的特性与制备

肺癌是世界上最常见的恶性肿瘤之一，已成为我国城市人口恶性肿瘤死亡原因的第1位。非小细胞型肺癌包括鳞状细胞癌(鳞癌)、腺癌、大细胞癌，与小细胞癌相比其癌细胞生长分裂较慢，扩散转移相对较晚。非小细胞肺癌约占所有肺癌的80％，约75％的患者发现时已处于中晚期，5年生存率很低。近年来，针对致癌的基因突变，有许多靶向性新药不断问世。与传统的化学疗法相比，靶向性药物主要影响带有相应突变的癌细胞，毒副性较低，有效率升高。文献研究表明，非小细胞肺癌中有一类是由于表皮细胞生长素受体(EGFR)突变所导致。

AZD9291(Osimertinib)，中文名称：迈瑞替尼，化学名称：N-[2-[[2-(二甲基氨基)乙基]甲基氨基]-4-甲氧基-5-[[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-嘧啶基]氨基]苯基]-2-丙烯酰胺；分子式C28H33N7O2·CH4O3S，结构式如下。AZD9291是由英国阿斯利康公司研发，于2015年11月13日在美国上市，商品名Tagasso，用于治疗表皮生长因子受体(EGFR)T790M突变的晚期非小细胞肺癌患者。

特性

与众多同类针对EGFR突变的竞争药相比，AZD9291具有一个突出优势，它不仅能抑制致癌的EGFR突变，而且能持续抑制抗药性的EGFR突变。其他的EGFR抑制剂，比如gefitinib(阿斯利康)以及erlotinib(基因泰克Genentech和罗氏制药Roche)，也能够靶向性的抑制具有EGFR突变的癌细胞生长，但这些药物都只能短暂见效，癌细胞通常会发展出抗药性的突变。

在多于60％的病例中，EGFR突变型非小细胞肺癌的抗药性突变发生在EGFR序列中的第790位点，由原来的苏氨酸变成甲氨酸(T790M)。这一突变可以有效阻挠一般的EGFR抑制剂与EGFR作用，从而达到癌细胞抗药的目的。但AZD9291不会受EGFR突变的干扰，会持续抑制癌细胞生长，因此特别适用于其他EGFR突变抑制剂治疗失败的中晚期病人。

制备方法

一种抗肿瘤药物AZD9291的制备方法，包括以下步骤：

1)3-(2-氯-嘧啶-4-基)-1-甲基吲哚与4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺进行反应得到中间体1；

2)中间体1与N,N,N′-三甲基乙二胺进行反应得到中间体2；

3)中间体2经氢化还原反应得到中间体3；

4)中间体3再进一步引入丙烯酰基生成AZD9291；

其特征是，所述步骤4)为：中间体3与丙烯酸的混酐溶液进行反应引入丙烯酰基生成AZD9291；

其中，中间体1为N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-嘧啶-2-胺；中间体2为N-(2-二甲基氨基-乙基)-2-甲氧基-N-甲基-N-[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-嘧啶-2-基]-5-硝基-苯-1,4-二胺；中间体3为N-(2-二甲基氨基-乙基)-2-甲氧基-N-甲基-N-[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-嘧啶-2-基]-5-氨基-苯-1,4-二胺。