乙酰螺旋霉素的说明书

背景及概述^[1][2]

乙酰螺旋霉素(acetylspiramycin)是半合成的大环内 酯类抗生素螺旋霉素的乙酰化衍生物。其组分为单乙酰螺旋霉素Ⅱ、单乙酰螺旋霉素Ⅲ、双乙酰螺旋霉素Ⅱ、双乙酰螺旋霉素。《中国药典》(2005 年版)采 用微生物学方法测定其含量，其测定原理恰好与临床应用的要求一致，更能准确直观地反映抗生素的医疗价值，且对供试品的纯度要求不高，既适用于精制品，又适用于制剂，方法的灵敏度高，但存在操作步骤烦琐、测定时间长、准确度和专属性不高等缺点。长期以 来，试图寻求理化方法以取代微生物测定法。

乙酰螺旋霉素系大内酯类半合成口服抗生素，主要用于金葡菌、溶血性链球菌、草绿链球菌、肺炎球菌、表皮葡萄球菌等细菌引起的呼吸系统感染、脓皮病、丹毒、猩红热、咽炎、扁桃体炎和中耳炎等疾病的治疗。

乙酰螺旋霉素片，适应症为适用于敏感葡萄球菌、链球菌属和肺炎链球菌所致的轻、中度感染，如咽炎、扁桃体炎、鼻窦炎、中耳炎、牙周炎、急性支气管炎、慢性支气管炎急性发作、肺炎、非淋菌性尿道炎、皮肤软组织感染，亦可用于隐孢子虫病、或作为治疗妊娠期妇女弓形体病的选用药物。我国市售产品中不同厂家实行的质量标准不一，各厂家处方、生产工艺不同，导致质量、疗效存在较大差异，尤其表现为溶出度 较低，稳定性较差。

用法用量^[3]

片剂：0.1g。

片剂，成人一次0.2g，一日4次，5～ 7日为一疗程，必要时可连续用药2个疗程；小儿每日按体重每次50～ 100mg/kg，分4次口服。

药理作用^[4]

乙酰螺旋霉素为螺旋霉素的乙酰化衍生物，属16元环大环内酯类。本品对金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、化脓性链球菌、粪肠球菌等革兰阳性球菌具良好抗菌作用。对李斯特菌属、卡他莫拉菌、淋病奈瑟菌、胎儿弯曲菌、流感嗜血杆菌、嗜肺军团菌、百日咳杆菌、拟杆菌属、产气荚膜杆菌、痤疮丙酸杆菌、消化球菌和消化链球菌以及衣原体属、支原体属、弓形体、隐孢子虫等亦具抑制作用。

肠道革兰阴性杆菌通常耐药。作用机制为乙酰螺旋霉素与敏感微生物的核糖体50S亚单位结合，抑制依赖于RNA的蛋白质合成而发挥抑菌作用。抗菌作用与红霉素相似，但稍弱。对革兰阳性菌和奈瑟菌有良好抗菌作用，对革兰阴性菌也有一定疗效。它能有效地抑制变形链球菌、粘性放线菌、产黑色素类杆菌及螺旋体。能有效抑制牙周可疑致病菌，有利于控制牙周组织的急性感染。

适应症^[4]

适用于敏感葡萄球菌、链球菌属和肺炎链球菌所致的轻、中度感染，如咽炎、扁桃体炎、鼻窦炎、中耳炎、牙周炎、急性支气管炎、慢性支气管炎急性发作、肺炎、非淋菌性尿道炎、皮肤软组织感染，亦可用于孢子虫病、或作为治疗妊娠期妇女弓形体病的选用药物。

药代动力学^[3]

本品耐酸，口服吸收好。吸收后在体内转化为抗菌活性更高的螺旋霉素，在组织和血中浓度较高，口服0.2g，2小时血药浓度达峰值，为1mg/L，龈沟液中的药物浓度高，较唾液和血液的药物高7～ 10倍；T_1/2约为4小时，12小时经尿排出给药量的6.27%，多次给药体内有蓄积作用。在唾液和骨中储存时间长达3～ 4周，释放缓慢，有利于牙周病的治疗。

不良反应^[4]

病人对本品耐受性良好，不良反应主要为腹痛、恶心、呕吐等胃肠道反应，常发生于大剂量用药时，程度大多轻微，停药后可自行消失。变态反应极少，主要为药疹。未发现肝、肾功能损害及血、尿常规异常

注意事项^[4]

1.由于肝胆系统是乙酰螺旋霉素排泄的主要途径，故严重肝功能不全患者慎用本品。

2.轻度肾功能不全患者不需作剂量调整，但乙酰螺旋霉素在严重肾功能不全患者中的使用尚缺乏资料，故应慎用。

3.如有过敏反应，立即停药。

药物相互作用^[4]

1.本品不影响氨茶碱等药物的体内代谢。

2.在接受麦角衍生物类药物的患者中，同时使用某些大环内酯类曾出现麦角中毒，目前尚无麦角与乙酰螺旋霉素相互作用的报道，但理论上仍存在这一可能性，因此乙酰螺旋霉素与麦角不宜同时服用。

制备 ^[5-6]

方法1：一种简化操作程序，缩短反应时间，减少催化剂用量，提高收率，降低成本，且产物为体内活性大的乙酰螺旋霉素的生产方法。可以通过以下技术手段来实现：将螺旋霉素用0.1～1.0%的N，N-二甲氨基吡啶作催化剂，加醋酐，加热反应2～10小时，反应液在碱性条件下，加冰块，用酯抽提，抽提液经无水硫酸钠脱水，在小于-400毫米汞柱压力下减压浓缩，再用80%甲醇加热回流10小时，反应液再经小于-400毫米汞柱减压，蒸除甲醇，用酯溶解，在酸性条件下，加水抽提，水提液加碱析出，pH＝8～10，在50℃条件下，保温10分钟，混悬液作固液分离，干燥。

方法2：1）螺旋霉素酰化中间体(B)的合成：于三颈瓶中加入螺旋霉素 (A)10 g，乙酐 30 mL，DMAP 适量。装好搅拌器、带无水氯化干燥管的回流冷凝装置和温度计。先搅拌至物料全溶，于一定温度下，搅拌反应 6 h 左右。冰浴冷却，然后加适量冰水水解未反应的乙酐。将冰解液与定量的 2 mol NaOH 混和，混和过程控制在 5 ℃以下和溶液的 pH值至 8.5 ～ 9.5 间，析出 大量白色结晶。抽滤，滤饼用水洗涤，干燥，得白色粉末(B)11.2 g，产率为98 %。

2）乙酰螺旋霉素(C)的合成：于三颈瓶中加入 10 g(B)，80 %的甲醇 25 mL。装好搅拌器、回流冷凝装置和温度计。搅拌回流 10 h 左右。冷却至 50 ℃，减压回收溶剂至物料干浆状。冰浴下缓慢加入酸性磷酸缓冲液至物料全溶，过滤，滤液用 6 mol NaOH 调 pH 至 8.5 ～ 9.5 间，析出大量白色结晶，抽滤，滤饼用水洗涤，干燥，得白色粉末(C)9.3 g。产率：97 %。

主要参考资料

[1] CN201710284616.X 乙酰螺旋霉素片的制备方法

[2] 乙酰螺旋霉素含量测定方法的发展

[3] 口腔临床药物手册

[4] 乙酰螺旋霉素片说明书

[5] CN89100033.X 乙酰螺旋霉素的制备方法

[6] 乙酰螺旋霉素合成工艺的研究