盐酸奈福泮的说明书

背景及概述^[1][2]

盐酸奈福泮，化学名称5-甲基-1-苯丙基-3，4，5，6-四氢-1H-2，5-氧氮苯辛因盐酸盐，是一种新型的镇痛药，其不具有非甾体类抗炎药的特性，亦非阿片类受体激动剂，肌注20mg相当于12mg吗啡效应，而对循环系统无抑制作用，对呼吸的抑制作用亦较轻，并且无耐受性和成瘾性，因此在临床上具有广泛的应用， 对于术后止痛、癌痛、急性外伤痛、急性胃炎疼痛、胆道蛔虫症等引起的内脏平滑肌绞痛等中重度疼痛均有很好的疗效。

制备^[1]

目前制备盐酸奈福泮的方法主要是采用硼氢化钾在弱酸性条件下对盐酸奈福泮中间体氯化物进行还原，即先在适当溶剂中加入硼氢化钾后再加入少量醋酸，然后加入氯化液与醋酸的混合液，但是该反应中由于中间体氯化物的两个羰基的反应活性不同，要求还原的标准也不同(一个还原成羧基，一个直接还原成烷基)，如何使不同的羰基发生正确的还原反应十分不易控制，因此该反应对于中间体氯化物的还原并不彻底，盐酸奈福泮的收率不高。

CN201110340236.6提供一种经济高效的合成盐酸奈 福泮的新方法，该方法能够彻底还原反应过程中产生的中间体氯化物，因此大大提高了盐酸奈福泮的纯度和收率。举例如下：

将邻苯甲酰苯甲酸120g、三氯化磷30g、二氯乙烷220g的混合物置于反应 瓶，在室温下搅拌24h、分出上层清液得到酰氯液A；将此酸氯液A在5℃下滴加至预先盛有N-甲基乙醇胺44g、三乙胺64g、二氯乙烷200g的反应瓶中，滴完后室温搅拌10h，得到胺化液B；向胺化液B中再滴加三氯化磷33g，于65℃反应2h，冷却后依次用水、氢氧化钠稀溶液液洗涤，分去碱水层，得氯化液C。

在反应瓶中加入一定量的硼氢化钾；以硼氢化钾质量计，再加入15％的醋酸与二氯乙烷的混合液(醋酸与溶剂的质量比为1∶1)；以硼氢化钾质量计，再滴加45％的氯化反应得到的氯化液C，搅拌升温至回流反应2h，进行预还原； 以硼氢化钾质量计，再加入10％的醋酸与二氯乙烷的混合液(醋酸与溶剂的质量比为1∶1)，搅拌反应1h。

以还原剂质量计，最后滴加入45％的氯化反应得到的氯化液C与醋酸的混合液(氯化液C与醋酸的质量比为1∶1)，搅拌反应2h 进行终还原。再加40％氢氧化钠溶液水解，分离得到有机层D，将分出的有机层D冷却至室温，搅拌下缓慢加入氢溴酸于65℃反应6h，反应完毕，冷却到0℃，过滤得环合反应产物E。向得到的环合反应产物E中加入氢氧化钠溶液进行中和，再滴加浓盐酸，即得到盐酸奈福泮。

药理作用^[2]

本品为一种新型的非麻醉性镇痛药，兼有轻度的解热和肌松作用。化学结构属于环化邻甲基苯海拉明。所以不具有非甾体抗炎药的特性，亦非阿片受体激动剂。对中、重度疼痛有效，肌注本品20mg相当12mg吗啡效应。对呼吸抑制作用较轻。对循环系统无抑制作用。无耐受和依赖性。

急性毒性LD₅₀（mg/kg）：小鼠，口服66.6；腹腔28.7；静脉21.9。大鼠，口服17肌注56.9。

药代动力学^[2]

本品口服吸收迅速，T_max 1～3小时，首过效应明显。T_1/24～8小时，血浆蛋白结合率71%～76%。由肝代谢而失去药理活性，大部分经肾脏排泄，原形药不足5%，少量随粪便排出。

适应症^[2]

用于术后止痛、癌症痛、急性外伤痛。亦用于急性胃炎、胆道蛔虫症、输尿管结石等内脏平滑肌绞痛。

制剂^[3-4]

一、注射液

CN201610626672.2提供一种稳定性好、安全系数高、毒副作用小、受周围环境影响小的盐酸奈福泮注射液及其制备方法。本发明的技术方案如下：一种盐酸奈福泮注射液，按如下重量份数取得原料：盐酸 奈福泮10-50份，复合型磷酸盐0.109-0.75份，药用炭1-2份，注射用水1000ml。进一步的，所述复合型磷酸盐由磷酸二氢钠和磷酸氢二钠组成，且磷酸二氢钠:磷 酸氢二钠为14.8-15.4。

一种盐酸奈福泮注射液的制备方法，包括以下步骤：

（1）按上述重量份数取得原料：盐酸奈福泮，复合型磷酸盐，药用炭，注射用水；

（2）取注射用水的2/3加入配制罐内，控制水温40℃以下；

（3）向步骤（2）取得的注射用水中缓慢加入复合型磷酸盐，罐内充氮，并搅拌10分钟使 其完全溶解；

（4）向步骤（3）所得的溶液中加入盐酸奈福泮，搅拌15分钟；

（5）调节步骤（4）得到溶液的PH值为4.9-5.1；

（6）向步骤（5）得到的溶液中补注射用水至全量，加入药用炭0.01%，搅拌吸附15-30分 钟；

（7）将步骤（6）得到的溶液经双级0.22微米微孔滤膜除菌过滤，并充氮灌封，121℃灭菌 15分钟；

（8）将步骤（7）得到的药液包装，即可得到成品盐酸奈福泮注射液。

进一步的，本发明可以做成不同规格的产品，如：1ml:20mg，2ml:20mg，2ml:50mg，2ml:100mg等，优选规格为1ml:20mg、2ml:20mg。

本发明的优点是：稳定性好，安全系数高，毒副作用小，受周围环境影响小。

二、滴丸

盐酸奈福泮口服吸收迅速，T_max为1-3小时，首过效应明显。T_1/2为4-8小时，血浆蛋白结合率为71％～76％。由肝代谢而失去药理活性，大部分经肾脏排泄，原形药不足5％，少量随粪便排出。目前上市销售的口服制剂仅有片剂，临床用于术后止痛、癌症痛、急性外伤痛。亦用于急性胃炎、胆道蛔虫症、输尿管结石等内脏平滑肌绞痛。

盐酸奈福泮味微苦，在水中略溶，其片剂崩解时间长，吸收差，生物利用度低，辅料用量比例大，儿童、老年人、卧床病人和吞咽困难患者服用不方便，依从性差，影响了盐酸奈福泮治疗作用的发挥。CN200410044440.3通过应用超微粉碎技术和滴丸制剂工艺技术制成盐酸奈福泮滴丸剂，从而克服盐酸奈福泮片的以上缺陷，使盐酸奈福泮的治疗作用得以充分发挥。

通过应用超微粉碎技术和滴丸制剂工艺技术制成的盐酸奈福泮滴丸不仅具有崩解溶散快，质量稳定，药丸体积小，携带和服用方便，起效迅速，依从性好，特别适合儿童、老年人、卧床病人和吞咽困难患者服用的特点，而且还具有生产条件和生产设备简单，生产成本低，与片剂相比辅料用量减少的优点，充分体现了新药研究开发以人为本的精神。

采用以下技术方案：将1重量份经超微粉碎的盐酸奈福泮细粉加入至1～10重量份熔融的基质中，充分混匀，滴制法在冷却剂中冷凝成丸，除冷却剂，干燥，即得。

不良反应^[2]

产生作用时常有嗑睡、恶心、出汗、头晕、头痛等。但一般持续时间不长。偶见口干、眩晕、皮疹。

注意事项^[2]

青光眼，尿潴留和肝、肾功能不全患者慎用。

主要参考资料

[1] CN201110340236.6 一种合成盐酸奈福泮的新方法

[2] 盐酸奈福泮片说明书

[3] CN201610626672.2 一种盐酸奈福泮注射液及其制备方法

[4] CN200410044440.3 盐酸奈福泮滴丸及其制备方法