2-甲基苯硼酸的合成和用途

简介

2-甲基苯硼酸多被用作为医药和农药的中间体。例如：2-甲基苯硼酸作为初始原料和高锰酸钾水溶液反应合成2-羧基苯基硼酸。更重要的是，2-甲基苯硼酸在有机合成领域展示了强大的功能.特别是现代合成方法的迅速发展，其通常以钯、镍、铑等过渡金属催化的各种偶联反应极大地推动了有机硼试剂的发展[1]。

合成

图1 2-甲基苯硼酸的合成路线[2]。

向0°C下苯胺（1.0 mmol，1.0当量）在HCl（2.1 M水溶液，1.2 mL，2.5 mmol，2.5当量）中的溶液中滴加NaNO2（2.4 M水溶液、0.5 mL，1.2 mmol，1.2当量），并在0°C搅拌反应混合物15分钟。加入四羟基二硼（179.3 mg，2.0 mmol，2.0当量）和水（2.0 mL），然后使用注射器将K2CO3（138.2 mg，1.0 mmol，1.0当量）在水（1.0 mL）中的溶液缓慢地直接引入反应混合物中。加入后，将混合物加热至室温并搅拌20分钟。2-甲基苯硼酸。产率：63%。合成路线如图1所示。

图2 2-甲基苯硼酸的合成路线[3]。

在-78℃向2-溴甲苯（Aldrich，7.1g，41.6mmol）在干燥THF（140mL，0.3M）中的冷却混合物中加入n-BuLi（1.91M/己烷，28.3mL，54.1mmol）。此时，沉淀物通常从溶液中冲出。在加入硼酸三异丙酯（16.3mL，70.7mmol）之前，将反应混合物在-78℃下搅拌30分钟。在澄清溶液达到室温后，加入H2O并在室温下搅拌反应混合物15分钟。加入浓HCl（5-7mL），直到pH＜4。用Et2O（3 x 200 mL）萃取反应混合物，用盐水洗涤合并的有机层，用Na2s04干燥（搅拌30分钟），过滤并浓缩。将粗固体在Et2O中研磨过夜，过滤后分离出3.15g（56%）白色固体。2-甲基苯基硼酸：Rf=0.12（50%Et2O在己烷中）。合成路线如图2所示。

图3 2-甲基苯硼酸的合成路线[4]。

在氩气下向干燥的Schlenk烧瓶中加入1-溴-4-甲氧基苯2a（1.28mL，10.0mmol）和无水THF（48mL）。在干冰浴（-78°C）中冷却5分钟，然后使用注射泵在20分钟内滴加2.0 M n-BuLi的戊烷溶液（6.0 mL，12.0 mmol，1.2当量）。加入后，在搅拌下放置1小时，然后加入硼酸三甲酯（1.69 mL，15.0 mmol，1.5当量）作为纯液体并搅拌30分钟。将混合物加热至室温并再搅拌1.5小时。将混合物在饱和氯化铵溶液（30 mL）中猝灭，并在减压下除去有机溶剂。剩余的水相用3M HCl酸化。水相用二氯甲烷（3×25mL）萃取，合并的有机相用饱和NaCl溶液（1×25ml）洗涤，并用无水Na2SO4干燥。过滤溶液并在减压下除去溶剂，得到被黄色油污染的白色半固体。将粗产物与己烷（异构体混合物）（15mL×3）搅拌。在布氏过滤器上除去溶剂。将滤饼干燥以提供白色粉末。苯基硼酸（1b）。[98-80-6]，C6H7BO2，分子量121.93。在流动实验中使用溴苯1a（4.26mL，40.0mmol）。该实验按照上述流动实验的一般程序进行。从MJOD流动反应器的输出部分收集反应混合物的样品（108mL）。对该样品进行处理以提供白色粉末（1.32g），其对应于60%的分离产率。使用1a（1.06 mL，10.0 mmol）进行相应的分批实验。得到目标化合物2-甲基苯硼酸。1H NMR（400 MHz，CDCl3）：δ8.20（d，1H，J=7.4 Hz），7.44（t，1H，J=7.4 Hz），7.27（m，2H），2.80（s，3H）。c7h9bo2，分子量135.96。合成路线如图3所示。

应用

此外，所提供的数据表明，2-甲基苯硼酸为钳式钯环预催化剂中“真正的活性催化剂”Pd（0）的缓慢、受控释放提供了的反应条件，并且可以通过高的跨金属能势垒或总的催化剂前活化能实现。通过密度泛函理论（DFT）用于确定钳式钯环预催化剂生成钯的机理。DFT结果用于合理化在空间要求和电子失活的芳基溴化物与2-甲苯基硼酸的Suzuki Miyaura偶联中许多钳式钯环的催化活性。跨金属化步骤的吉布斯自由能势垒和/或总的催化剂前活化能与在2-甲基苯硼酸充当催化剂前体存在下杂环偶联的转化率之间存在强烈的相关性[5]。

参考文献

[1] B. Tao, S.C. Goel, J. Singh, D.W. Boykin, A practical preparation of 2-carboxyphenylboronic acid and its application for the preparation of biaryl-2-carboxylic acids using Suzuki coupling reactions, SYNTHESIS-STUTTGART (8) (2002) 1043-1046.

[2] W. Erb, M. Albini, J. Rouden, J. Blanchet, Sequential One-Pot Access to Molecular Diversity through Aniline Aqueous Borylation, J. Org. Chem. 79(21) (2014) 10568-10580.

[3] A. Roy, Synthetic Studies of the Formation of Oxazoles and Isoxazoles from N-Acetoacetyl Derivatives: Scope and Limitations and Aqueous Rhodium-Catalyzed Heck-Type Coupling Reactions Between Boronic Acids and Olefins (MSc Thesis), 2000, p. No pp.

[4] R.V. Chaudhari, A.N. Mahajan, A novel catalytic formulation and its preparation, Council of Scientific and Industrial Research, India . 2002, p. 231 pp.

[5] S. Boonseng, G.W. Roffe, M. Targema, J. Spencer, H. Cox, Rationalization of the mechanism of in situ Pd(0) formation for cross-coupling reactions from novel unsymmetrical pincer palladacycles using DFT calculations, JOURNAL OF ORGANOMETALLIC CHEMISTRY 845 (2017) 71-81.