凡德他尼的合成与应用转化

凡德他尼，英文名为Vandetanib，常温常压下为白色或者灰白色固体。凡德他尼一种用于治疗髓样甲状腺癌的药物分子。此外，凡德他尼还可以作为有机合成，生物化学合成中间体，可用于药物分子以及生物活性分子的衍生化。

溶解性

凡德他尼能溶解于强极性的有机溶剂例如N,N-二甲基甲酰胺等，但是在低极性和非极性的的有机溶剂中溶解性较差，并且凡德他尼不溶于水。

医药用途

凡德他尼是一种药物分子，用于治疗不能手术切除的局部晚期或转移性甲状腺髓样癌，是一种小分子多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂，可同时作用于肿瘤细胞EGFR、VEGFR和RET酪氨酸激酶，还可选择性的抑制其他的酪氨酸激酶，以及丝氨酸/苏氨酸激酶。

体外研究

凡德他尼抑制VEGFR3和EGFR，IC50分别为110 nM和500 nM。凡德他尼对PDGFRβ，Flt1，Tie-2和FGFR1不敏感，IC50为1.1-3.6μM，而对ICK，CDK2，c-Kit，erbB2，FAK，PDK1，Akt和IGF-1R几乎没有活性，IC50高于10μM。凡德他尼抑制VEGF，EGF和bFGF刺激的HUVEC增殖，IC50为60 nM，170 nM和800 nM，对基底内皮细胞生长无影响。凡德他尼抑制肿瘤细胞生长，IC50为2.7μM（A549）至13.5μM（Calu-6）。与同一试验中的老鼠，抑制剂LHVS（IC50 =0.001μM）相比，Odanacatib是抗原呈递的弱抑制剂，在小鼠B细胞系中测量（IC50 = 1.5±0.4μM）。与LHVS相比，Odanacatib还显示对小鼠脾细胞中MHC II恒定链蛋白Iip10的加工的抑制作用较弱（最小抑制浓度分别为1-10μM和0.01μM）。凡德他尼抑制HUVEC中VEGFR-2的磷酸化和肝癌细胞中EGFR的磷酸化并抑制细胞增殖。[1]

体内研究

口服给予14C-vandetanib后，血浆，尿和粪中检测到未变化的vandetanib和代谢物vandetanib氮氧化物和N-去甲基vandetanib。只在排泄物中见到一种葡萄糖苷酸结合物为次要代谢物。N-去甲基-vandetanib主要由CYP3A4生成和由含黄素单加氧酶FMO1和FMO3生成vandetanib-N-氧化物。循环N-去甲基-vandetanib和vandetanib-N-氧化物浓度分别接近vandetanib的7-17.1%和1.4-2.2%。[1]

合成方法

图1 凡德他尼的合成路线

将N-(4-溴-2-氟苯基)-6-甲氧基-7-(哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉-4-胺（30毫克）、三乙酰氧基硼氢化钠（19毫克，0.091毫摩尔）加入到含有甲酸（0.0845毫摩尔）、乙酸（5微升，0.078毫摩尔）、DCM（1.6mL）和甲醇（3.2mL）的烧瓶里，然后在环境温度下将烧瓶搅拌反应两小时，反应结束后在减压下除去溶剂。向残留物中加入饱和NaHCO3（3mL），然后过滤悬浮液，用水（2mL）和盐水（2mL）清洗悬浮液，用DCM（3mL）萃取滤液，将滤液在MgSO4上干燥，最后在减压下除去溶剂即可得到目标产物分子。[2]

应用转化

图2 凡德他尼的应用转化

在一个干燥的反应烧瓶中，于0℃下通过注射器向100毫克（0.21毫摩尔）凡德他尼在40毫升干燥的二氯甲烷中的溶液里慢慢地加入1毫升（1毫摩尔，5.00当量）的三溴化硼溶液（1M在二氯甲烷中），将该混合物在0℃下搅拌2小时，然后将其转移到室温条件下反应，并在室温下搅拌14小时。反应结束后，将反应混合物加入水中，用CH2Cl2萃取，然后将合并的有机馏分用MgSO4干燥并蒸发，最后通过柱色谱法（己烷/EtOAc（1：1））纯化粗品，得到产品。[3]

储存方法

凡德他尼化学性质较为稳定，正常情况下不会分解，凡德他尼分子结构含有碱性的氨基结构可以和酸性的挥发物质结合成盐，此外，凡德他尼自身是一种药物分子，为了防止其变质，凡德他尼需要避开酸性挥发物密封保存在低温（-20度）且干燥的环境中。

参考文献

[1] Inoue K, et al.  Clin Cancer Res. 2012 Jul 15;18(14):3924-33.

[2] Brocklesby, Kayleigh L. et al Tetrahedron Letters, 58(15), 1467-1469; 2017

[3] Terzyan, Simon S. et al Journal of Biological Chemistry, 294(27), 10428-10437; 2019