阿卡替尼的作用机制和合成

简介

套细胞淋巴瘤(MCL)是一种较罕见及快速生长的非霍奇金淋巴瘤。阿卡替尼( acalabrutinib)是第2代布鲁顿酪氨酸激酶抑制药，对化学治疗(化疗)无应答或已复发的患者有较高的疗效。该药由美国Acerta制药公司研制，2016年被英国阿斯利康公司收购。美国食品药品管理局(FDA)于2017年8月授予阿卡替尼治疗MCL的突破性药物资格，2017年10月31日根据Ⅱ期临床试验治疗成人MCL的结果，予以快速批准上市，商品名为Calquence。Ⅲ期临床试验治疗MCL和慢性淋巴细胞白血病尚在进行中[1]。

图1 阿卡替尼的结构式。

合成

图2 阿卡替尼的合成路线。

含有N-（吡啶-3-基苯甲酰胺（S）-4-（8-氨基-3-（吡咯烷-2-）咪唑并[1,5-a]吡嗪基）-N-[吡啶-2-基]吡啶-2-基）苯甲酰胺的溶液（中间体2b，19.7 mg，0.049 mmol 9毫摩尔），向二氯甲烷（2 mL）中加入三乙胺（20 mg，0.197 mmol，0.027 mL）和（E）-4-（吡咯烷-1-基）丁-2-烯酸盐酸盐（9.45 mg，0.049 mmol）。将混合物在室温下搅拌30分钟。用水洗涤混合物，用硫酸镁干燥并真空浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化。收集含有产物的馏分并将其干燥，得到（S，E）-4-（8-氨基-3-（1-（4-（吡咯烷-1-基）丁-2-烯基）吡咯烷-2-基）咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基）-N-（吡啶-2-基）苯甲酰胺。（S） -4-（8-氨基-3-（1-丁-2-炔基吡咯烷-2-基）咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基）-N-（吡啶-2-基）苯甲酰胺按照实施例2中所述的类似方式，由中间体2b中所述的化合物和2-丁酸制备该化合物，得到标题化合物阿卡替尼（10.5mg，18.0%）。m/z 466.1（m+H）+。合成路线如图2所示。

作用机制

阿卡替尼是第2代小分子布鲁顿酪氨酸激酶(Bruton’s tyrosine kinase，BTK)抑制药。阿卡替尼及其代谢物ACP-5862与BTK活性部位第481位半胱氨酸残基形成共价结合，使BTK酶的活性受到抑制;而BTK作为B细胞抗原受体(B cell antigenreceptoBCR)和细胞因子受体通道的信号分子。在B细胞中，BTK信号的活化是促使B细胞增殖、转运、趋化和黏附所必需的通道信号。阿卡替尼及其代谢物有选择性地阻断BTK通路，同时不破坏其他对血小板和免疫功能重要的分子通路，从而避免或者降低癌症疗法相关不良反应的产生。非临床研究显示，阿卡替尼抑制了BTK介导的下游信号蛋白 CD86 和 CD69 的活化，使B细胞恶性增殖和生存受到抑制[1]。

抑制肿瘤活性

抑制肿瘤活性

阿卡替尼对经纯化BTK的50%抑制浓度(IC50)为3 nmol·L－1。与BTK的结合率比第1代BTK抑制药依鲁替尼(ibrutinib) 有更高的选择性，不抑制表皮生长因子受体( EGFＲ)，ITK酪氨酸激酶或TXK酪氨酸激酶。阿卡替尼能抑制B细胞受体诱导人体全血的应答作用。犬罹患犬类淋巴瘤，类似于人患有扩散性恶性 B细胞大淋巴瘤模型，给予阿卡替尼2.5-20 mg/kg，总应答率为 25%(5/20)。患有B细胞恶性疾病的患者，给予100 mg口服，每天2 次，外周血中与 BTK 稳态结合率的中位数≥95%，维持12 h，在推荐给药间期时内 BTK始终处于失活状态[1]。

适应证

阿卡替尼适用于此前曾接受≥1种治疗方案失败或复发的成年 MCL 患者。此适应证是根据Ⅱ期临床试验总应答率疗效显著而获得加速批准上市，今后能否继续批准此适应证可能取决于进一步临床试验结果，对临床获益的确证和描述。

用法

阿卡替尼是否在进餐时服药均可，建议胶囊整粒与水一起吞服，不可咀嚼、粉碎或打开胶囊外壳服用，因呕吐或缺失一剂超过3 h，当日不可追加服药剂量，应按服药时间表服下一次剂量。

参考文献

[1] 陈本川，治疗套细胞淋巴瘤新药-阿卡替尼(Acalabrutinib)。医药导报，2018，37（7）。

[2] T.A. Barf, C.G.J.M. Jans, A.P.A. De Man, A.A. Oubrie, H.C.A. Raaijmakers, J.B.M. Rewinkel, J.-G. Sterrenburg, J.C.H.M. Wijkmans, Preparation of imidazopyrazinylbenzamide derivatives and analogs for use as Btk inhibitors, MSD Oss B.V., Neth. . 2013, p. 114pp.