瑞卢戈利的疗效和安全性

瑞卢戈利(Relugolix)是由日本武田药品株式会社研发制得的小分子促性腺激素释放素(GnRH)受体拮抗剂，能够迅速降低女性雌激素和孕激素。2019年1月瑞卢戈利在日本获得批准上市，被批准用于子宫肌瘤的治疗和症状缓解。预计2019年第三季度会在FDA递交新药申请。

瑞卢戈利化合物具有式(I)的结构，化学名称为1-(4-(1-(2,6-二氟苯基)-5-((二甲胺基)甲基)-3-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-2,4-二氧基-1,2,3,4-四氢噻吩[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-3-甲氧基脲。

作用机制

瑞卢戈利可结合并阻断垂体前叶中的GnRH受体，从而降低女性卵巢生成的雌激素水平；可以减少睾酮的产生，睾酮主要是刺激前列腺癌发生发展的激素；也可以减少卵巢雌二醇的生成，这种激素已知可刺激子宫肌瘤和子宫内膜异位症的发生。

疗效和安全性

临床试验研究对比了瑞卢戈利和目前常用的治疗药物亮丙瑞林。瑞卢戈利在治疗第4天即能迅速抑制睾酮，在第15天彻底抑制睾酮。在治疗的48周内，瑞卢戈利和亮丙瑞林的治疗效果一致。

瑞卢戈利常见的不良反应包括：潮热、血糖升高、甘油三酯升高、肌肉骨骼疼痛、血红蛋白降低、丙氨酸转氨酶（ALT）升高、天冬氨酸转氨酶（AST）升高、疲劳、便秘和腹泻等。在针对晚期前列腺癌的临床治疗中，瑞卢戈利和亮丙瑞林的不良事件总发生率相当。

临床试验证实了瑞卢戈利与皮下注射亮丙瑞林的疗效和安全性比较为非劣性，是晚期前列腺癌药物的新选择。

制备和分离方法

在专利(WO2014051164，CN104703992)中描述了瑞卢戈利的制备和分离方法，公开了一种瑞卢戈利四氢呋喃溶剂化物晶体(CN104703992实施例7)和一种瑞卢戈利晶体(CN104703992实施例8)。其他专利(如CN100360538C)和文献报道(如Journal of Medicinal Chemistry，2011，54，4998-5012)也都披露了瑞卢戈利的合成过程，但未有对相关固体形态进行表征和研究的报道。

固体化合物的形态包括晶型和无定型形态。化合物的晶型又包括化合物分子单独结晶和化合物分子与各种溶剂形成共晶等多种晶型种类。化合物的多晶型是指在化合物中存在有两种或两种以上不同晶型的物质状态。多晶型现象在有机化合物中广泛存在。同一化合物的不同晶型在溶解度、熔点、密度、稳定性等方面有显著的差异，从而不同程度地影响化合物的稳定性、均一性。在工艺过程中通过设计并使用合适的特定晶型可提升化合物的性能，如更好的操作性和稳定性。在纯化过程中通过使用特定的无定型固体或晶型结晶对化合物的提纯能力有明显的好处。因此，药物工艺研发中进行全面系统的多晶型及无定型筛选，选择最合适开发的固体形态，是不可忽视的重要研究内容之一。